目前虽然有标靶药物、免疫治疗药物相继投入癌症治疗领域，但我们不得不说，化疗仍然是目前大多数癌症可用的治疗方法中最常用的临床疗法之一，例如:乳癌、大肠癌、卵巢癌、胃癌等等。而耐药性是现今癌症化疗失败的机制中最具有挑战之一。2022年一篇刊载于国际期刊Clinical and Translational Oncology上的研究，从中药可否帮助癌症化疗疗效?从逆转多重耐药机制方面着眼中药在癌症化疗的作用。
癌症化疗后为何会产生多重耐药性(以下简称MDR)?其机制有哪些?中药如何克服?
1.细胞膜转运蛋白的异常
细胞膜转运蛋白异常是癌症化疗产生MDR最重要的机制之一。目前已知癌细胞的细胞膜上之三磷酸腺苷结合盒膜转运蛋白（简称ABC转运蛋白）的过度表达，会导致化疗药物在癌细胞中被排出，阻止化疗药物与其作用点的结合，从而诱导癌细胞出现MDR。目前已知P-糖蛋白（P-gp）、ABCB1、ABCG2和ABCC1是ABC蛋白家族的主要成分。这些转运蛋白目前被认为是可以用作为逆转癌症MDR的药物靶点。
而中药中具有调节ABC转运蛋白机制，可能课以克服逆转MDR的中药有:
牛蒡子:可以抑制P-gp蛋白的表达，促进癌细胞对化疗药物doxorubicin的敏感性。
β–榄香烯: β-榄香烯是从姜黄中所萃取的，体外实验发现其对肺癌和肝癌细胞具有显著的抑制作用。β-榄香烯注射液可以逆转对于化疗药物”顺铂”有耐药性的肺癌A549/DDP细胞，使其恢复对化疗药物顺铂的敏感性，与β-榄香烯可以降低、逆转该肺癌细胞中P-gp蛋白的表达有关。
吴茱萸碱:是从一种中草药吴茱萸中所萃取的，吴茱萸碱可以透过抑制ABC转运蛋白中的ABCG2蛋白表达，来逆转人类大肠癌HCT-116/L-OHP细胞对于化疗药物”oxaliplatin”的耐药性。
片仔癀:也可以抑制ABC转运蛋白中的ABCG2蛋白表达，来逆转人类大肠癌HCT-8/5-FU细胞对于化疗药物”5-Fu”的耐药性。
钩藤生物碱:是钩藤提取物的主要活性成分，可以使过度表达ABCB1的人类肝癌细胞HepG2/ADM和人类乳癌细胞MCF-7/ADR对化疗药物于vincrinstrine、doxorubicin和太平洋紫杉醇重新敏感化。
熊果酸:是一种存在于天然植物中的三萜类化合物，熊果酸是ABCC1蛋白的抑制剂，可以增加化疗药物在”顺铂”有耐药性癌细胞中的积累和细胞毒杀性。
2、肿瘤微环境
癌细胞抗氧化能力的增强与化疗药物耐药性的产生是有关连。增加活性氧产物（ROS）的产生以及谷胱甘肽（GSH）的消耗，可以增强氧化反应的能力，从而逆转癌细胞的MDR。
而中药中具有调节调节肿瘤微环境，可能可以克服MDR的中药成分有:
丹酚B:是从丹参的根和根茎中所萃取的，已被证实可以透过影响ROS水平，去逆转许多癌细胞的MDR，从而增加癌细胞对化疗药物的敏感性。
补中益气汤:是一种中医补气的方剂，本身对于包括肺癌、肝癌、大肠癌的多种癌症具有抗肿瘤的作用。补中益气汤也可以透过影响ROS水平，增强氧化反应的能力， 逆转铂类化疗药物的耐药性。
大蒜提取物:证实可以透过去除活性氧产物和增强细胞抗氧化酶的活性，来逆转MDR，恢复对化疗药物doxorubicin的敏感性。
AANG: 这是一种含有中药衍生的 Smad3 抑制剂-柚皮素- 和 Smad7 启动剂-积雪草酸的天然复合配方，可以调控肿瘤微环境中的TGF-β/Smad的讯号传递路径，并克服p-糖蛋白-所引发对化疗药物doxorubicin的MDR。
3.缺氧微环境
缺氧微环境是因为癌细胞的快速增殖以及肿瘤微环境氧气供应不足所引起的，当癌细胞逐渐适应缺氧微环境时，会同时促进MDR的产生，同时会诱导癌症相关成纤维母细胞（CAF）的产生。CAFs在MDR中发挥重要作用，不仅会促进肿瘤的进展，而且还会诱发化疗的耐药性。
而中药中具有调节肿瘤缺氧微环境，可能可以克服MDR的中药成分有:
木蝴蝶素（OroxylinA）:本身可以诱发HIF-1α的分解，从而抑制hedgehog讯号通路的活性，证实OroxylinA可以增加了脑胶质瘤细胞对于化疗Temozolomide的敏感性。
黄芩:本身是一种具有抗氧化和抗发炎活性的中药。可以抑制癌细胞中HIF-1α的表达，抑制PI3K/AKT和MAPK/ERK讯号通路的活性，降低了ABCG1和ABCG2的表达，从而恢复癌细胞对顺铂化疗的敏感性。
麝香保心丸:麝香保心丸是经典中成药，在宋代《太平惠民和剂局方》之名方苏合香丸的基础上研制成，含有人工麝香、人参提取物、人工牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥、冰片等七味药，具有芳香开窍、理气止痛的功效，主要用于治疗冠心病心绞痛、心肌梗死。麝香保心丸被认为可以透过诱导内皮细胞的一氧化氮合酶（eNOS）的表达，以及诱导一氧化氮（NO）的产生来促进血管生成。麝香保心丸可以增加癌细胞中化疗药物gemcitabine的传递和释放，改善肿瘤缺氧微环境，恢复癌细胞对于化疗药物gemcitabine的敏感性。
4、增加DNA的损伤修复和减少癌细胞的凋亡
化疗药物抗癌机制之一是诱导DNA的损伤促进癌细胞凋亡，反过来癌细胞可以透过损伤修复机制，来减少化疗药物所诱导的DNA损伤和癌细胞凋亡，从而产生MDR。
而中药中具有调节细胞周期，可能可以克服MDR的中药成分有:
虫草素:是从冬虫夏草中所萃取的，不仅可以影响肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭性，还能透过诱导癌细胞在S期和G2/M期停滞，而促进癌细胞凋亡，逆转对化疗药物的耐药性。
雷公藤内酯:是从雷公藤中分离得到的二萜类化合物，可以上调p-ERK和p-GSK-3β的表达，下调p-JNK和p-Akt的表达，从而让紫杉醇治疗之肺癌细胞，阻断于细胞周期的S阶段，逆转对化疗药物”紫杉醇”的耐药性。
藤黄原酸:是藤黄植物的干燥树脂，阻断于细胞周期的G1阶段，和抑制PTEN/PI3K/AKT的讯号通路。逆转对化疗药物”doxorubicin”的耐药性。
5、肿瘤干细胞的存在
肿瘤干细胞本身是一小群的癌细胞，具有与正常干细胞一致的自我分化和自我更新能力。被认为也是癌细胞对于化疗药物产生耐药性的原因之一。
而中药中具有调节肿瘤干细胞，可能可以克服MDR的中药成分有:
片仔癀:仔癀可以抑制大肠癌细胞的肿瘤干细胞发育，降低其对化疗的耐药性。
蟾毒灵:是中药蟾酥的脆取物，可以透过调控Hedgehog的讯号通路，进而抑制胰脏癌的肿瘤干细胞，增强胰脏癌对于化疗药物gemcitabine的敏感性。
6.此外也有可以透过调节自噬来逆转MDR的发生，这方面代表性的中药成分有:
复方苦参注射液:是从苦参和白土苓中所萃取的天然化合物的混合物，可以抑制PI3K/Akt/mTOR的讯号通路，增加癌细胞的自噬，进而恢复对EGFR标靶药物gefitinib的敏感性。
虎杖:可以促进口腔癌细胞的Atg5、Atg7和Atg12的表达，进而逆转MDR。
补中益气汤:可以透过增加自噬溶酶体的产生，促进癌细胞自噬，增强对顺铂化疗药物的敏感性。
厚朴酚:是一种从中厚朴分离出来的天然化学物质，透过抑制Akt和Erk1/2的表达，来诱导对EGFR标靶药物gefitinib的癌细胞的自噬，从而使癌细胞重新恢复对EGFR标靶药物gefitinib的敏感性。
7、上皮间质转化(简称EMT)功能的增强
EMT是上皮细胞转化为间质细胞的过程，这个过程会促进癌细胞会透过血管增生，向其他部位扩散，也与癌细胞的化疗耐药性有相关。
而中药中具有调节EMT，可能可以克服MDR的中药成分有:
岩藻黄质（fucoxanthin）: 岩藻黄质也被称为褐藻黄素、岩藻黄素，是一种天然色素。广泛存在于各种藻类、海洋浮游植物、水生贝壳类等动植物中。具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、减肥、神经细胞保护的作用。岩藻黄质不仅能抑制人类肺癌细胞的活性，还能逆转对EGFR标靶药物gefitinib的耐药性。
澳洲茄胺（Solasodine）:是从黄水茄中分离出来的主要活性成分，可以抑制TGF-β1所诱导的癌细胞的EMT，逆转癌细胞的化疗耐药性。
8、关键讯号通路的调节
癌细胞中一些关键信号通路的生成，也是癌细胞出现MDR的机制之一。癌细胞中EGFR、PI3K/Akt、MAPKs、Hedgehog和Nrf2讯号通路的异常启动，会促进癌细胞对于抗癌药物的外排效应，从而诱导癌细胞的化疗耐药性。
而中药中具有调节关键讯号通路的调节，可能可以克服MDR的中药成分有
虫草素:透过启动癌细胞中的AMPK，进而来抑制下游讯号通路，例如Akt和mTOR讯号通路，从而促进铂类化疗的抗肿瘤作用。还能逆转对EGFR标靶药物gefitinib、afatinib的耐药性，主要也是透过启动人类非小细胞肺癌细胞系中的AMPK信号通路。
复方苦参注射液: 透过下调PI3K/Akt/mTOR通路，让原本对EGFR标靶药物gefitinib敏感性低的肺癌细胞出现逆转。
番荔枝苷B: 透过粒线体的凋亡途径，逆转乳癌细胞对于化疗doxorubicin的耐药性。
扶正康艾方: 扶正康艾方的成分是灵芝、黄芪、刺梨、熟地黄、女贞子、淫羊藿、半夏（姜制）。主要用于气血亏虚、脏腑失养造成的虚劳。缓解身疲乏力、心悸失眠、头晕目眩、腰膝酸软等症状。化疗后骨髓抑制白细胞减少症患者伴呕吐、食欲不振等，透过对于STAT3/Bcl-2/Caspase-3讯号通路的调节，增强对EGFR标靶药物gefitinib的敏感性。
黄芩葛根汤:透过抑制E2F1/TS讯号通路，增强大肠癌细胞对于化疗药物5-FU的敏感性。
牛樟芝:是一种原产于台湾的中药，可以增强乳癌细胞对于荷尔蒙药物tamoxifen的敏感性，进而促进细胞凋亡。
对羟基肉桂醛:透通过对p38MAPK信号通路的上调，从而逆转人类食道鳞状细胞癌对于化疗的耐药性。。
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