肿瘤微环境(医学简称微TME)是指癌细胞存在的周围微环境,包括周围的血管、免疫细胞、成纤维细胞、骨髓源性炎性细胞、各种信号分子和细胞外基质。 肿瘤和周围环境密切相关,不断进行交互作用,癌细胞可以透过释放细胞信号分子影响肿瘤微环境,促进肿瘤的血管生成和诱导免疫耐受,而肿瘤微环境中的免疫细胞也可以影响癌细胞增长和发育。所以,肿瘤微环境的形成和动态变化经常会涉及许多不同类型的细胞和多种信号通路。而这些变化颇为类似于中药对免疫系统中的多靶点调控和双向的调节。
而探讨中医药可否于癌症治疗上一展长才,似乎应该从中医药与抗癌治疗对于肿瘤微环境的关系和如何影响肿瘤微环境着眼。国际期刊Frontiers in Immunology于2021年发表的一篇研究,便是从肿瘤微环境的调控角度,去探讨中医药如何与西医抗癌结合应用,于癌症治疗上一展长才。就让我们来一窥究竟。
当前癌症的治疗已经进入多专科整合的诊治,举凡诊断、手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗、化学治疗、局部介入治疗等多种癌症治疗方法,依照患者的病况予以适当地组合和安排。
多专科整合治疗不是将多种癌症治疗方法的简单迭加而已,而是综合考虑患者病况和肿瘤生物学的特点,采用实证与精准医疗兼具,进行有计划、合理性的选择与安排。让病患可以最佳程度上地去延长存活期的同时,还提高患者的生活与生命质量。
多专科整合治疗中,要如何适切地将中医药治疗汇入其中,充分发挥1+1大于2的境界?研究数据证实,中药可以显著增强癌细胞对化疗药物的敏感性,减少抗药性,增强机体对抗肿瘤的作用,更可以显著改善癌因性疲惫、骨髓抑制等癌症治疗的副作用,改善患者生活质量。
中医药结合当前癌症的治疗,许多数据分析发现确实可以取得更为显著的抗肿瘤效果,降低抗药性。而近年来相当夯的CTLA-4、PD-1和PD-L1免疫检查点抑制剂已在多种癌种的治疗得到重大突破,免疫检查点抑制剂这种通过恢复机体的免疫能力来对抗癌症的机制,与中医“扶正方能祛邪”或“补气治癌”的观念是如出一辙。然而,中医药在癌症治疗中的应用,还需要进一步研究和证实。
际期刊Frontiers in Immunology于2021年发表的这篇研究总结了当今关于中药调控肿瘤微环境的分子机制之诸多研究,还阐述了中医药结合当前癌症治疗的预期效果,提出了临床实务上要如何进一步发展,为临床中西结合癌症治疗提出策略。
众所周知,肿瘤微环境由肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞、细胞外基质等结构成分形成。肿瘤微环境具有三个主要作用,也就是抑制免疫反应、促进血管生成和癌症干细胞的生长。
肿瘤微环境中主要以慢性发炎反应和免疫抑制是其核心表现。慢性发炎反应会导致微环境中的缺氧、低pH(酸化)、高内质压力,另外加重肿瘤微环境中慢性发炎反应的肿瘤坏死因子(TNF)等炎症因子的长期存在,更是重要特征。
缺氧微环境会增加缺氧诱导因子(HIF)与血管内皮生长因子(VEGF),诱导血管新生形成,并且会招募集骨髓来源的内皮祖先细胞形成肿瘤新生的血管。此外还会让大量调节性T细胞(Tregs,一种抑制免疫的细胞)在肿瘤组织中渗透和累积,抑制,例如:淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等抗肿瘤免疫细胞效应细胞的分化和成熟,并使其于肿瘤组织被隔绝,从而抑制抗癌免疫的反应。
中医 “扶正”还是“祛邪”,都讲究的是免疫系统的整体调节,经由适当地调节肿瘤微环境,让正常的免疫细胞发挥作用,使肿瘤细胞丧失优质的生存环境(不再是坏免疫细胞当道),进而导致癌细胞的凋亡或自噬。
中医药结合西医的化疗
中医药结合西医的抗癌化疗的临床研究,所使用的中医药物主要为中药复方,包括经典方(例如:百合固金汤和阳和汤)、上市药物(例如: 参芪扶正注射液、康莱特注射液、复方苦参注射液、艾迪注射液、金复康口服液和益肺清化颗粒)、经验方和中药单体或其成分(例如:苦参碱)。结果证实中药有助于提高化疗药物的敏感性,增强抗肿瘤作用,显著改善癌症相关的疲惫、骨髓抑制等不良反应,此外还可以显著改善患者生活质量。
关于肿瘤免疫功能的调节,临床研究主要检测患者外周血中的免疫相关因子。结果表明,中药结合化疗可以患者周边血液中的抗癌免疫相关因子的上调,包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IL-2、INF-γ、自然杀手细胞(NK)和细胞毒杀性T淋巴细胞(CTL),同时下调了对抗癌免疫而言是猪队友的IL-6、IL-10、TGF-β1、血管内皮生长因子(VEGF)、MMP-2、MMP-9、Foxp3、B7-H3,以及Tregs。
体内和体外研究探讨了中药姜黄素、人参皂苷Rg3、人参或黄芪的提取物、经典复方中的黄芩汤PHY906、十全大补汤、麝香保心丸和验方等。其中最具代表性的是姜黄素、PHY906、滋补类中药可以增强西医的化疗。姜黄素结合肠胃道癌症的化疗(FOLFOX、oxaliplatin、5-Fu)已被证实可以克服多重抗药性。这种结合治疗的可以上调细胞凋亡相关的Bax、caspase-3和PARP,下调癌细胞增殖相关的IGF-1R、Bcl-2、survivin、HSP70、Nrf2、Bcl-2/Bax、NF-κB、p-p65,和TGF-β/Smad2/3。而PHY906源自于黄芩汤,多项相关研究结果证实,PHY906可以显著提高肠癌化疗药物irinotecan的抗肿瘤活性,降低对正常组织的毒性。
中医药结合靶向治疗或免疫治疗方面:
此处指的免疫治疗是广义的,包括通过单株抗体、免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、肿瘤疫苗、细胞疗法和小分子抑制剂。其中,免疫检查点抑制剂引领恶性肿瘤治疗进入了免疫治疗新时代,引发了抗癌治疗观念的大转变。
目前中医药结合靶向治疗或免疫治疗应用的研究甚多,主要集中在中药物如何提高结合靶向治疗或免疫治疗疗效、逆转抗药、减少副作用等方面。
在非小细胞肺癌、肝细胞癌和卵巢癌的临床研究,探讨了使用血府逐瘀汤和中成药参芪扶正注射液。在体外和体内的研究中,除了观察到这些中药可以抑制癌细胞的增殖。动物实验证实,PHY906可以增强肝癌靶向药物sorafenib的作用,其作用机制微增加hMCP1表达、增强抗癌巨噬细胞的浸润,以及上调AMPKα-P和ULK1-S555-P。
中医药与免疫治疗结合的临床研究,主要包括滋补类中药药物或其成分,例如黄芪、人参皂苷Rg3、甘草水提取物和双去甲氧基姜黄素。以及葛根芩连汤、人参养荣汤、十全大补汤、归脾汤、补中益气汤等等。
研究发现黄芪可以下调肿瘤细胞表面的PD-L1,对肿瘤抑制具有积极作用。部分研究中药可以影响肠道菌群,让结合免疫治疗时候增强疗效、减少副作用。
中医结合局部介入治疗
局部介入治疗在癌症的治疗中有着重要作用,例如肝癌使用栓塞化疗。临床观察发现中药结合局结合部治疗可减少局部介入治疗的并发症,促进免疫功能的恢复,减少复发转移,改善治疗预后。

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