全世界每年因食管癌死亡人数上看50万。
食管癌以食管鳞状细胞癌最多，约有85%。大多数食管癌在诊断时已经无法手术切除，而目前晚期或转移性食管癌的治疗选择甚少、预后也很差，所幸近年来PD-1免疫治疗合并化疗在晚期或转移性食管癌的临床疗效逐日益发光。CheckMate 648研究于2021年的新英格兰医学杂志报告其主要研究结果，为免疫联合化学治疗方案用于食管鳞状细胞癌第一线治疗的王者地位提供了强有力的支持性科学数据。
食管鳞状细胞癌的PD-L1蛋白的表达向来丰富，大约50%的晚期食管鳞状细胞癌中均可检测到PD-L1的表达，表达水平1%甚至更高。目前PD-1免疫治疗药物nivolumab已经证实可以显着延长既往已经接受过治疗的晚期食管癌患者的总体生存期，因此nivolumab在台湾已经核准可以用于既往已经接受过治疗的晚期食管癌患者的治疗，无论肿瘤的PD-L1表达状态如何。
而CheckMate 648是一项全球性的第三期临床试验，该研究目的是探讨免疫检查点抑制剂联合化疗和双免疫检查点抑制剂药物治疗，用于初步治疗无法手术切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的有效性和安全性。
研究方法是患者按照1:1:1的比例随机分配至免疫治疗药物nivolumab加上化疗，或是双免疫治疗药物nivolumab+Ipilimumab（商品名：Yervoy、益伏）或者给予单独化疗等3组。治疗持续到疾病恶化、不可接受的毒性反应、撤回同意或试验结束。患者可以接受免疫治疗药物最多2年。
CheckMate 648的主要研究终点为总体生存期和疾病控制时间，次要研究的终点为治疗的客观缓解率。研究终点首先在PD-L1表达大于等于1%的患者中进行评估，然后在整体人群（所有随机分配的患者）中进行评估。关键的探讨项目包括治疗有反应的持续时间、根据肿瘤细胞PD-L1表达和PD-L1联合评分阳性定义的次族群的总体生存率、患者报告的治疗结果以及安全性。
这项研究主要来自26个国家的182个中心，共有1358例患者入组，其中，321例患者被随机至免疫治疗药物nivolumab加上化疗组、325例接受双免疫治疗药物、324例患者是单独只用化疗组，大约有7成的患者来自亚洲国家， 49%患者的肿瘤细胞之PD-L1表达水平为1%或更高。3组分别有59% 、54%、 63%之患者终止治疗的主要原因为疾病恶化。
在至少13个月的追踪之后，其肿瘤细胞PD-L1表达水平为1%或更高的患者中，接受免疫治疗药物nivolumab加上化疗的患者之总体生存期明显长于单独化疗组；中位数总生存期分别为15.4个月和9.1个月，而12个月时的存活率分别为58%和37%。在总体族群中，免疫治疗药物nivolumab加上化疗的患者之总体生存期其明显长于接受单纯化疗者，而中位总体生存期分别为13.2个月与10.7个月。
在肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高的患者中，使用免疫治疗药物nivolumab加上化疗的患者的疾病控制时间确实是明显长于单独化疗组，中位疾病控制时间分别为与4.4个月，免疫治疗药物nivolumab加上化疗可以让疾病恶化风险降低35%。至于在总体族群中，也就是不管PD-L1表达水平为何，接受免疫治疗药物nivolumab加上化疗的患者和单独接受化疗组的中位疾病控制时间分别为5.8个月和5.6个月。
在肿瘤细胞PD-L1表达为1%或以上的患者中，使用免疫治疗药物nivolumab加上化疗的患者的治疗客观有效率显著高于单纯化疗组，分别是53%与 20%者；在不管PD-L1表达水平为何的整体族群中，使用免疫治疗药物nivolumab加上化疗的患者的治疗客观有效率，也是显著高于单纯化疗组，分别是47% 与 27%。使用免疫治疗药物nivolumab加上化疗的患者与单纯化疗组相比，中位的治疗反应持续时间显然更长，分别为8.4 与5.7个月。对于肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高的患者，接受免疫治疗药物nivolumab加上化疗后肿瘤呈现完全缓解的患者比例，是单独接受化疗后肿瘤呈现完全缓解的患者比例的三倍以上，比例分别是16%与 5%。在整体人群中则是两倍以上，比例分别是13% 与 6%。
双免疫药物治疗组的疗效又是如何?
在肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高的患者中，双免疫药物治疗组的总体生存期明显优于单独化疗组，总体中位生存期分别为13.7个月与9.1个月，12个月时患者存活的百分比分别为57%和37%。在不管PD-L1表达水平为何的总体族群中，双免疫药物治疗组的总体生存期明显优于单独化疗组，中位总生存期分别为12.7个月与10.7个月。至于疾病控制时间部分，在肿瘤细胞PD-L1表达为1%或以上的患者中，双免疫药物治疗组的总体生存期类似于单独化疗组，中位疾病控制时间分别为4.0个月与4.4个月。而治疗客观有效率方面，在肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高的患者中，双免疫药物治疗组优于单独化疗组，治疗客观有效率分别为35% 与 20%，接受双免疫药物治疗后且肿瘤完全缓解的患者比例是只接受化疗患者的3倍以上，比例分别是18%与 5%。疾病控制时间的分析，双免疫药物治疗组的总体生存期明显优于单独化疗组，分别为11.8个月与5.7个月。
在不管PD-L1表达水平为何的整体族群中中，两组患者的治疗客观有效率相似，分别为28%和27%。接受双免疫药物治疗后且肿瘤完全缓解的患者比例是只接受化疗患者的2倍左右，比例分别是11%与6%。而治疗有反应的持续时间则分别为11.1个月和7.1个月。
在总体人群和肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高的患者的多个次族群（包括根据地理区域、体能评分、转移器官数量定义的次族群）分析中，要想有较优势的总体生存率还是倾向使用免疫治疗药物nivolumab加上化疗或双免疫药物治疗，而非单用化疗。以肿瘤细胞PD-L1表达水平的切点为1%、5%和10%做次族群的分析，发现当肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高的次族群患者中受惠于免疫药物治疗的获益最大。而在肿瘤细胞PD-L1表达低于1%的患者中，含免疫药物治疗的方案与单独化疗组相比，中位总生存期均大约为12个月。然而，当肿瘤细胞PD-L1表达低于1%人群中，免疫治疗药物nivolumab加上化疗组的治疗客观有效率较高，且治疗有效期间至少为12个月的患者比例更高。
治疗的中位持续时间为免疫治疗药物nivolumab加上化疗组是5.7个月，双免疫药物治疗组有2.8个月，单独化疗组有3.4个月。接受免疫治疗药物nivolumab加上化疗组的严重等级的治疗相关不良事件发生率明显高于接受双免疫药物治疗组或单独化疗的患者。而任何级别的治疗相关严重不良事件与因为出现任何级别的治疗相关不良事件导致方案中停药的患者比例，也是以接受免疫治疗药物nivolumab加上化疗组更为常见。各组治疗相关的死亡率相似。
在CheckMate 648试验中，发现第一线使用免疫治疗药物nivolumab加上化疗或是双免疫药物治疗晚期食管鳞状细胞癌患者，其延长总体生存的获益都明显地优于单纯化疗。无论是在总体族群中，还是在肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高的患者中，中位总体生存期都超过了1年，加上Nivolumab方案的患者会比单独使用化疗的患者之总体存活时间可以延长2.0到6.3个月。化疗加上免疫治疗药物nivolumab方案的1年生存率会比单独接受化疗的患者平均高出10至21个百分点。若是肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高的患者，第一线使用免疫治疗药物nivolumab加上化疗与单纯化疗相比，疾病控制时间更是有显著的延长。
与单纯化疗相比，使用免疫治疗药物nivolumab的两种方案治疗的肿瘤完全缓解率和治疗持久有效率都是比起单独化疗组而言，会比较高。在这三种治疗方案中，化疗加上免疫治疗药物nivolumab方案的患者出现治疗有客观疗效比例最高，而双免疫药物治疗的疗效持续时间则是最长的。
出现严重等级的治疗相关不良事件的比例，以及出现导致任何治疗停药的任何级别治疗的相关不良事件之比例，以化疗加上免疫治疗药物nivolumab方案最高，而双免疫药物治疗组最低。
在肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高的患者中在整个族群，双免疫药物治疗组与化疗组相比，肿瘤完全缓解的患者的比例以双免疫药物治疗组较多，中位反应持续时间也明显比较长。然而，双免疫药物治疗出现疾病恶化的比例也较高，这些都需要长时间追踪才能进一步阐明双免疫药物治疗的长期获益情况。
对于晚期食管鳞状细胞癌患者，如果能在首波治疗中就应用双免疫药物治疗或是化疗加上免疫治疗药物nivolumab方案，不仅两种治疗方案的耐受性良好，且与目前标准的只用单纯化疗相比，两种治疗方案的疗效持久、能够替晚期食管鳞状细胞癌患者带来显著的生存时间的延长。
#食管癌#鳞状细胞癌#免疫治疗#Nivolumab#Ipilimumab#Yervoy#益伏#化疗#陈骏逸医师的话聊俱乐部#食管癌初期症状
#食道癌症状
#食管癌自我检查
#食管癌寿命
#食管癌存活率
#食管癌原因
#食管癌末期症状
食管癌相关信息请至: https://www.cancerinfotw.org/
更多食管癌信息 请至: https://mycancerfree.com/cancer-total/