食管癌是最常见的消化道癌之一；华人食管癌中最常见的细胞型态是鳞状细胞 癌(简称鳞癌)，占比近9成；其次是腺癌，占比约5%；而小细胞癌是食管癌的一种独特形式，大约占所有食管癌的0.4%~2.8%。
细胞型态为小细胞癌的食管癌，又称为原发性小细胞食管癌。于1952年McKeown首先报告了原发性小细胞食管癌的案例，肿瘤经常发生于食管中下段。由于原发性小细胞食管癌本身具有高侵袭性且易发生转移，大多数患者在诊断时都已出现了远程器官的转移，所以原发性小细胞食管癌的预后普遍不佳，5 年的总体存活率大约为 6.7–18%。
再者由于原发性小细胞食管癌的发生率甚低，且尚未进行大型随机对照试验，所以原发性小细胞食管癌的标准治疗方法，到目前为止还存有争议。考虑到原发性小细胞食管癌是属于全身性的疾病，肿瘤生物行为高度类似原发性小细胞肺癌，所以一般会采用多学科的整合性治疗。
原发性小细胞食管癌的临床特征
原发性小细胞食管癌的临床症状
原发性小细胞食管癌患者所表现的症状与食管鳞癌患者的症状极为相似。最常见的症状是进行性的吞咽困难，部分患者还会出现吞咽疼痛、体重减轻等症状。根据统计，原发性小细胞食管癌的平均男女比例大约为3：1，尽管这一比例在全球范围内的差异性很大。在中国，原发性小细胞食管癌最常见于食管的中段，而在西方国家，原发性小细胞食管癌最常见于食管的下段。原发性小细胞食管癌的危险因子与食管鳞癌是相似，饮酒和吸烟史是有一定关联性。
原发性小细胞食管癌的诊断
大多数原发性小细胞食管癌的患者其在胃镜检查中的表现为溃疡型或弥漫型的肿瘤；然而，原发性小细胞食管癌、食管鳞癌和食管腺癌在影像学检查上的鳔线并没有特异性的差异。
胃镜切片是诊断原发性小细胞食管癌最常用的方法。可惜的是，手术前就确诊为原发性小细胞食管癌的比率偏低，主要是因为胃镜活检(或称为切片)采集的组织量较小，且同一肿瘤组织中经常是小细胞癌、鳞状细胞癌和腺癌的成分并存。因此在诊断为复杂的原发性小细胞食管癌时，可能很难将其与低分化的食管鳞癌区分开来。而为了提高原发性小细胞食管癌的诊断率，有学者建议采用超音波胃镜导引下的进行细针穿刺活检，更准确地对黏膜下的病变进行分析。
原发性小细胞食管癌的肿瘤分期
肿瘤分期对于确定最佳治疗方案至关重要。 原发性小细胞食管癌分期一般会采用美国癌症联合委员会（AJCC）分期系统和退伍军人管理局肺部研究组分期系统（VALSG）。AJCC分期系统是根据食管癌的TNM分期系统；而VALSG分期系统则将原发性小细胞食管癌，类似原发性小细胞肺癌的分期系统，分为局限期病变和广泛期病变。 局限期病变则定义为局限于食管或周围组织的肿瘤，伴随或不伴随有区域的淋巴结转移；而广泛期病变则定义为不属于局限期病变的小细胞食管癌，通常肿瘤的范围会延伸至远程淋巴结或器官。
原发性小细胞食管癌的预后
原发性小细胞食管癌是一种罕见且极具侵袭性的恶性肿瘤。中位的存活时间大约为14至28个月，1年存活率为56-86%，3年存活率为27.3-35.7%，5年存活率为6.7-18%。大多数研究显示原发性小细胞食管癌患者容易发生淋巴结的转移，预后不是很好。研究发现，如果无淋巴结转移的患者，MST为44.9个月，3年存活率为50.5%；淋巴结转移患者的中位的存活时间大约为17.8个月，3年存活率为31.6%。此外，一些研究也发现治疗、肿瘤的大小和肿瘤浸润的深度也与预后有关
原发性小细胞食管癌的生物特性部分
原发性小细胞食管癌的分子相关生物学特征，对于其诊断和预后都具有重要的意义。特异性神经内分泌标记，例如:突触素(Syn)、嗜铬粒蛋白A (CgA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、细胞角质蛋白(CK) 和神经元细胞黏附分子(CD56 )等的免疫组织化学染色分析，会有助于区分原发性小细胞食管癌和神经内分泌细胞中刘、低分化鳞状细胞或食管腺癌。
然而，这些标志物也与患者的预后有相关性。一项免疫组织化学标记的研究，收录了73 名原发性小细胞食管癌患者，并评估甲状腺转录因子 1 (TTF-1)、NSE、Syn 和 CgA 的表现，如果所有四种的标记均为阴性的患者之预后最差，其中一种标记呈阳性的患者会比所有标记物均为阴性的患者预后要好（中位的存活时间分别是15.3 个月与6.1 个月） 。
另一项研究表明，与 CgA 表达阴性的患者相比，CgA 标记是高表达的患者存活时间会比较长。
此外，高Ki-67 (增殖指数)也是原发性小细胞食管癌的特征。 Ki-67 指数在原发性小细胞食管癌中一般会高于50%，在其他类型的食管癌中则会低于25%，这使得Ki-67 的指数成为诊断原发性小细胞食管癌中极为有价值的标志物。
而另一回顾性研究显示:Ki-67的高增殖指数会是原发性小细胞食管癌患者预后的有利因子。在分层分析中，术后的辅助治疗仅对高Ki-67增殖指数的患者会有显著延长生存的益处。
原发性小细胞食管癌的治疗策略
传统治疗策略
由于食管小细胞癌的发生率低、淋巴结的转移快速、预后不好，所以很难进行大规模的随机对照试验来建立标准的治疗方案。因此，大多数关于原发性小细胞食管癌治疗的研究大多聚焦在回顾性的研究上。此外，类似原发性小细胞肺癌的作法，手术切除肿瘤是否可以帮助原发性小细胞食管癌患者，也存在着高度的争议。许多学者认为全身性化疗或是放疗，应该是原发性小细胞食管癌患者的主要治疗方法。但目前普遍认为对于不同期数的原发性小细胞食管癌患者，应该采取不同的多学科治疗方案。因此，总结了原发性小细胞食管癌不同期数的传统治疗策略。
退伍军人管理局肺部研究组分期系统（VALSG），根据肿瘤是否有远程转移将患者分为局限期病变和广泛期病变的2大类分期。手术治疗搭配术后全身性化疗，有助于改善局限期之小细胞食管癌患者的预后；而全身性化疗、甚至搭配了免疫检查点的治疗，有助于显著改善广泛期病变患者的预后。
此外，最近的一项研究结果证明，对于局限期的原发性小细胞食管癌患者，同步化疗合并放疗可以改善预后；然而，这项研究并没有探讨手术治疗是否会增加局限期之小细胞食管癌患者的存活时间。然而目前亟需要大规模的回顾性研究或随机对照研究，来进一步阐明放射治疗在局限期原发性小细胞食管癌治疗中的作用。
总之，对于早期可以手术切除的原发性小细胞食管癌患者，大多数研究的成果是支持采用手术切除肿瘤的治疗来提高患者的存活率。对于某些患者，也可以考虑同步化疗合并放疗，但化疗药物的选择和放射剂量的选择上，目前仍存在有歧见。对于晚期原发性小细胞食管癌（或称之为广泛期病变）患者，化疗与放疗之序贯搭配则可以提高存活率，这些患者也可以考虑先给予化疗，因为化疗可以降低肿瘤的分期；当肿瘤分期降低时，有机会进行手术治疗则可以延长存活时间。
新兴疗法
随着靶向治疗和免疫治疗的兴起，目前有一些临床试验正在进行中，以研究这些疗法在原发性小细胞食管癌治疗中的应用。尽管食管癌靶向治疗和免疫治疗的研究主要集中在食管鳞癌和食管腺癌，但这些新兴的疗法应该也能适用于原发性小细胞食管癌，因为原发性小细胞食管癌通常是会混合食管的鳞状细胞和腺癌细胞。新一代基因定序技术的出现，将为原发性小细胞食管癌的靶向治疗提供新的方向。而免疫检查点抑制剂在原发性小细胞肺癌中，大放异彩，改变了原发性小细胞肺癌的治疗方向，且免疫检查点抑制剂在食管鳞癌和食管腺癌中也都取得了令人满意的疗效。而原发性小细胞食管癌，由于通常是会混合食管的鳞状细胞和腺癌细胞，所以应该也会受惠于免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂的治疗。
结论
虽然原发性小细胞食管癌的发生率低，但往往病情进展快速，预后也较差。尽管人们对原发性小细胞食管癌的兴趣日益浓厚，但目前关于原发性小细胞食管癌的研究仍然集中在回顾性研究上，所以要想在原发性小细胞食管癌上有重大的进展，需要广泛的随机性对照研究来确定最佳的治疗策略。因为诊断为原发性小细胞食管癌的早期患者其存活率显著；因此，早期诊断是至关重要的，有需要改进的活检设备和免疫组织化学分析的技术。
此外，正确的肿瘤分期也对于原发性小细胞食管癌患者治疗方案的选择上，至关重要。对于无淋巴结转移的早期患者，手术切除肿瘤是治疗的首选。然而，术前辅助性化疗是否对于部分淋巴结转移或较大肿瘤患者有帮助，仍需要更进一步的研究。对于晚期的原发性小细胞食管癌患者，应该先考虑化疗与放疗之序贯搭配。如果先给予化疗，因为化疗可以降低肿瘤的分期，当肿瘤分期降低时，有机会进行手术治疗则可以延长存活时间。而靶向治疗和免疫治疗则是目前原发性小细胞食管癌患者新的治疗选项。
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