文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师
手术前使用免疫疗法 提升肺癌患者存活率
免疫疗法，就是让非小细胞肺癌病患在手术前数周，接受免疫检查点抑制剂疗法药物，它是一种能活化免疫系统，提升免疫系统攻击肿瘤的药物。
过去研究报告指出，切除肿瘤手术前使用免疫检查点抑制剂疗法，可以更有效地活化免疫功能，使肺癌病人的免疫系统，除了消灭目标肿瘤的癌细胞外，还可能因为消灭了一些游离于血中的癌细胞，减少了日后血液中引起癌症复发和转移的因子。
CheckMate 816是一项随机开放性之第三期临床试验，此试验纳入358位第一B至三A期之可以手术切除之非小细胞肺癌的病人。手术前以1：1比例随机分配，分别给予每三周接受一次免疫检查点抑制剂 nivolumab 360 mg合并含铂类双化疗，共三个疗程；或是单独给予含铂类双化疗，共三个疗程，然后于6周内进行肺癌手术。手术后病人可以再接受辅助性化疗、放疗或化放疗。
CheckMate 816试验结果显示，化疗合并nivolumab与单用化疗相比，可显著延长无病恶化、复发或死亡之无事件存活期 (event-free survival, EFS) (中位数 31.6个月 vs. 20.8个月, HR 0.63)，提升2年的无事件存活率（event free survival, EFS）将近20%。也因此可以显著改善不同期数肺癌之病理学上完全肿瘤消失(pCR)比率 (24.0% vs. 2.2%, OR 13.94, 99% CI 3.49-55.75; p<0.001)，尤其是第一B之非小细胞肺癌的病人，理学上完全肿瘤消失(pCR)比率高达4成，另外不同期数肺癌之原发肿瘤之消退程度都较好。
CheckMate 816试验结果的次族群分析中，多数次族群皆倾向于并用nivolumab有较佳的无事件存活率及pCR，其中以亚洲人、第三A期患者与非鳞状上皮癌在无事件存活率上有达到显著的差异性；而pCR方面则是所有次族群均达显著的差异，仅非吸烟者未达显著差异。其他如整体存活时间、整体反应率、第二年无事件存活率等分析结果，都显示化疗合并免疫nivolumab较单独术前化疗好为。
CheckMate 816试验也去分析循环肿瘤DNA(ctDNA)是否于治疗后完全清除，可以做为免疫治疗是否有反应的可能预测因子，。结果显示不论组别，与未清除者相比，ctDNA有清除者会有较好的无事件存活率及较高的pCR比率，显示前导治疗后的ctDNA清除与否，可能可以做为术前免疫治疗之早期反应的预测因子。
CheckMate 816试验副作用方面， 术前免疫治疗组之免疫相关不良反应多为1~2级，且不良事件并未因并用nivolumab而显著增加，也并未因此增加手术相关不良事件或导致无法接受手术。反之，并用nivolumab减少因疾病恶化取消手术、使得较多病人可以进行微创手术、减少手术时间等，改善了手术相关结果。
基于上述研究结果，美国FDA于2022年3月24日核准nivolumab合并化疗作为第一B至三A期之可以手术切除之非小细胞肺癌的病人之术前前导性治疗，这也是FDA首次核准免疫检查点抑制剂用于早期、可以手术切除之非小细胞肺癌的病人前导治疗。
手术后使用免疫疗法 提升肺癌患者存活率
当患者术后可能会有远处或淋巴结残存肿瘤细胞的特定族群，透过免疫疗法辅助性治疗，有助下降肿瘤复发及转移风险、复发率。
IMpower010研究的中期分析结果
IMpower010是一项全球性、多中心、开放标签、随机的3期临床试验3期研究，评估第一B至三A期之可以手术切除之非小细胞肺癌的病人，患者在进行外科手术切除和最多4个疗程以含顺铂为基础的术后辅助化疗之后，分别给予术后辅助免疫检查点抑制剂atezolizumab为期1年、或是最佳支持治疗（BSC），评估术后辅助免疫治疗的疗效和安全性。该研究收录1005例患者以1:1的比例随机分配，接受atezolizumab为期1年（最多16个疗程）或BSC。主要终点：PD-L1阳性之第二至三A期之非小细胞肺癌患者群体、所有随机化第二至三A期之非小细胞肺癌患者群体、意向性治疗（ITT）的第一B至三A期之非小细胞肺癌患者群体中，由研究调查员确定的无病生存期（DFS）。关键次要终点包括：整个研究群体、意向性治疗（ITT）的第一B至三A期之非小细胞肺癌患者群体的总生存期（OS）。
研究果显示，在肿瘤表达PD-L1≥50%、无EGFR突变或无ALK阳性的第二至三A期之非小细胞肺癌患者中，在手术和术后含铂辅助化疗之后，术后辅助免疫检查点抑制剂atezolizumab为期1年与最佳支持护理（BSC）相比，术后辅助免疫检查点抑制剂atezolizumab为期1年可以将疾病复发或死亡风险降低了57%（HR=0.43）。在大多数亚组（包括组织学或疾病分期）中，与BSC相比，术后辅助免疫检查点抑制剂atezolizumab为期1年治疗的改善无病存活率的疗效是一致的。
值得一提的是，IMpower010是第一个3期临床试验证实，与术后仅给予最佳支持护理相比，术后辅助免疫检查点抑制剂atezolizumab为期1年治疗，可以提高可切除早期肺癌患者的无病存活率。同时，该药物是第一个在早期肺癌辅助治疗中获得阳性3期结果的癌症免疫疗法。
2021 年 10 月 15 日，美国食品和药物管理局批准 atezolizumab（Tecentriq）可以用于第二至三A期之非小细胞肺癌患者患者于手术切除术后和术后辅助含铂类化疗后，这些患者的肿瘤具有 PD-L1 在 ≥ 1% 的肿瘤细胞上表达。
术后辅助免疫检查点抑制剂atezolizumab为期1年的治疗，尤其对于第三期肺癌更是一大福音，因为第三期肺癌预后不好，相比第一期肺癌五年存活率高达9成以上，第二期为7成，然而进展到 3A期，五年存活率迅速降为4成，3B期则为2成，第4期更是只有1成。第三期肺癌相当容易复发，即便使用化疗加放射治疗，平均5成以上患者一年后就复发，7成患者治疗后第二年复发。
#非小细胞肺癌
#肺癌第一期
#肺癌第二期
#肺癌第三期
#肺癌手术
#免疫治疗
#免疫检查点抑制剂
#checkmate 816
#IMpower010
#循环肿瘤DNA
#ctDNA
#陈骏逸医师
#癌归于好
#知癌抗癌翻转人生小学堂
#癌症治疗
更多相关内容
影片连结: https://youtu.be/YnuRiteplpA
更多陈骏逸医师的癌症卫教影片请连接 https://mycancerfree.com/cn/videos-cn/
更多肿瘤治疗相关信息请连接陈骏逸医师 与你癌归于好https://mycancerfree.com/cn/home-cn/#
更多癌症病友需知 请连接“全方位癌症关怀协会” https://www.cancerinfotw.org/index.php
欢迎参与脸书社团:陈骏逸医师的用心话聊俱乐部 www.facebook.com/groups/456281992960876/