血液肿瘤科 陈骏逸医师
目前，根据价热的温度的不同，肿瘤温热治疗可分为热消融和轻度的肿瘤温热治疗。
热消融是将肿瘤内的温度升高到60°C以上，导致肿瘤中心区域直接坏死。相较之下，肿瘤温热治疗在相对较低的温度下进行，通常在 41-45°C 范围内，以诱导对肿瘤细胞的损伤。此外，温热治疗与放射治疗的联合治疗外，轻度温热治疗与化疗和免疫疗法在内的联合治疗方案，有更大的发展空间。肿瘤温热治疗可以作为放疗、化疗和免疫治疗中的辅助治疗，增强放疗的有效性，增加化疗药物的摄取，并透过诱导免疫原性细胞的死亡来重新编程肿瘤微环境，从而促进内源性免疫细胞的招募。
免疫检查点抑制剂开创了癌症治疗的新时代；然而，免疫检查点抑制剂的药物仅仅仅对部分的癌症患者有效。免疫检查点抑制剂治疗的疗效与肿瘤微环境有着密切相关。
长期以来，发烧被认为可以直接调节免疫反应，而肿瘤温热治疗引发的人造式的「发烧」，藉由提供热休克蛋白（HSP）的信号，以及随后激活免疫系统来调节肿的瘤免疫微环境。肿瘤温热治疗与免疫检查点抑制剂治疗结合有确切之潜在的协同效应。
肿瘤温热治疗成为一种能够防御癌症的治疗方法，而且肿瘤温热治疗成为一种可靠的治疗癌症方法，可以创建类似第一型的肿瘤微环境，亦即PD-L1 的过度表现和PD-L1富集的肿瘤微环境。
肿瘤温热治疗也可以上调免疫反应之共抑制分子的表达。研究表明，加热至37-49°C范围内，会先后上调癌细胞表面PD-L1和IDO的表达。他们发现，随着时间的推移，IDO 的表达在热处理后 48 小时会增加，然后在 72 小时减少。而PD-L1的表达则在72小时时表达量最高。此外，上调的PD-L1表现不仅出现在肿瘤边缘，而且在消融温度后远处的肿瘤中也会出现。上调的PD-L1、PD-1和Tim-3免疫反应之共抑制分子是一种细胞的保护反应，以避免过度的免疫活化或细胞受损时热休克反应的副产物。值得注意的是，肿瘤细胞上的共抑制分子上调，也会导致CD8的T细胞之免疫功能受损。然而，这种上调的免疫检查点分子可以被免疫检查点抑制剂药物所中和，这也就是免疫检查点抑制剂药物联合肿瘤温热治疗对于肿瘤的缓解，可以取得协同效应的原因。因此，肿瘤温热治疗可以创建具有高度肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的第I型肿瘤免疫微环境，非常适合癌症的免疫检查点抑制剂药物发挥治疗疗效。
肿瘤温热治疗提供许多信号并重组肿瘤微环境中的免疫细胞，参与癌症免疫循环的调节途径中多个步骤；免疫调节作用不仅让肿瘤温热治疗成为一种能够治疗癌症的方法，而且肿瘤温热治疗搭配免疫检查点抑制剂的药物成为一种临床有前景的癌症治疗方法。两个主要问题是这种肿瘤温热治疗搭配免疫检查点抑制剂的药物组合是否足以引发和清除肿瘤，以及肿瘤温热治疗搭配免疫检查点抑制剂药物的组合会不会将疗效拖向相反的方向?即由于免疫耐受而导致肿瘤的超级进展。
对于第一个问题，选择性地结合肿瘤温热治疗将是一种解决方法。事实上，放射治疗和化疗都可以直接杀死肿瘤细胞，其破坏癌细胞后的细胞碎片，可以被识别为一种肿瘤原位疫苗，可以促进免疫检查点抑制剂药物的作用。此外，肿瘤温热治疗透过一系列的补充细胞毒杀性之作用，让肿瘤温热治疗成为一种有效的放射/化学增敏剂。因此，免疫检查点抑制剂药物、肿瘤温热治疗和放/化疗三重疗法在临床上的疗效值得期待。此外，PARP标靶药物、抗血管新生标靶治疗与免疫检查点抑制剂药物和肿瘤温热治疗的合并方案，可以治疗低突变、新抗原较少或肿瘤血管紊乱的癌症，似乎也是有希望的模式。
针对第二个问题，也应该对患者进行特别的挑选，这点对于第一个问题也很重要。研究发现，某些基因突变（例如 KRAS）对高温治疗会更敏感，因为它们表现出持续的 ERK 讯号过度活化和WNT/β-catenin 的讯号增加。此外，利用基因检测与生物信息学方法，一系列分子已经被确定为肿瘤温热治疗抗药/敏感性的决定因素。
最后但并非最不重要的一点是，肿瘤温热治疗的设备和程序，应该根据肿瘤温热治疗模型系统、热反应力的大小、持续时间以及热暴露后恢复的时间进行标准化。然而，射频消融和局部肿瘤温热治疗是临床实务中最常用的热疗方案，直接利用消融和肿瘤温热治疗的温度进行治疗。
研究发现，免疫检查点抑制剂药物与肿瘤温热治疗结合，可以促进肿瘤抗原的捕获，增强免疫原性的致死效应，抑制免疫抑制Treg细胞的功能，促进M1巨噬细胞的分化，招募抗肿瘤之免疫细胞。透过结合射频消融和免疫检查点抑制剂药物，也可以增强肿瘤抗原特异性 T 细胞的反应，并增加远程肿瘤中免疫作用型细胞与 Treg 的比率，结果进一步证实免疫检查点抑制剂药物与肿瘤温热治疗的协同作用。一份病例报告也发现， ipilimumab免疫检查点抑制剂药物与肿瘤温热治疗合并IL-2，实现了对第四期三阴性乳癌肺转移的完全临床缓解。
肿瘤温热治疗创造了类似第一型的肿瘤微环境，多方面的机制使肿瘤温热治疗成为有效的免疫检查点抑制剂药物之增敏剂。
(1) 高温增加肿瘤的突变负荷/新抗原释放，并且促进免疫原性细胞死亡。如此会促进树突细胞的活化与成熟，从而透过抑制Treg细胞和促进肿瘤浸润淋巴细胞的募集，来改变免疫抑制微环境。 (2) 肿瘤温热治疗可以直接促进树突和T细胞的成熟。 （3）从处在热压力的癌细胞中提取的外泌体可以作为癌症疫苗，激活树突细胞，并促进细胞分泌IL-6去转化免疫抑制性的肿瘤微环境（虚线标记）（4）肿瘤温热治疗在升高的温度下，可以上调PD -L1的表现。
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