血液肿瘤科 陈骏逸医师
皮肤的表皮细胞受到人类乳突状病毒感染，在型态上除了产生扁平疣，也可能发生「寻常疣」(verruca vulgaris)。在少数幸运的案例中，这类的病毒疣虽然有可能在人体免疫力的运作下，将病毒消灭而自行消退，但更可能发生的情况是，病毒利用某些方式逃避免疫力的监控 (这点和癌细胞会逃脱免疫力的监控是很像的)，而让疣状组织得以长期存在，甚至逐渐扩散蔓延，或是传染给周围其它的人。
而治疗扁平疣与寻常疣有一种不错的选择，就是涂抹外用药imiquimod(咪喹莫特/Aldara Cream/乐得美乳膏)，这是一种免疫调节剂，可刺激第七型类Toll受体(toll-like receptor 7, TLR7)，属于类Toll受体致效剂(TLR agonist)，进而可以调节刺激皮肤的免疫反应，由自身的免疫系统来攻击受到病毒感染的表皮细胞。
名人陈文茜最近告知其罹患黑色素瘤，大体上这是一种免疫治疗敏感的癌症，但陈女士罹患之黑色素瘤，应该不是常见的皮肤来源之黑色素瘤，应该是属于较为罕见的黏膜黑色素瘤，相对对于免疫检查点抑制剂，例如pembrolizumab，反应较为不佳。而口腔黏膜黑色素瘤更是少见的黏膜黑色素瘤。但使用局部imiquimod来刺激自身的免疫系统来，我们可否将之合并使用pembrolizumab来治疗口腔复发性黏膜黑色素瘤，真的有机会可以让肿瘤组织出现病理学上的肿瘤完全缓解吗?
Imiquimod于1997年二月获得美国FDA核准正式上市，原始核可的适应症为生殖器与肛门部位的尖圭湿疣(也就是俗称的菜花)，但在许多文献中，imiquimod亦对一般的病毒疣可发挥治疗功效，也可与其它治疗方式合并进行。台湾市面贩卖之「乐得美」乳膏，就是含有imiquimod这一种疗效的成份，可以改造人体免疫的反应，.让人体制造更多的干扰素（interferon）。 干扰素是人体内自然产生的抗病毒物质，所以可以用来治疗 18 岁以上成人生殖器外部的疣，肛门周围的疣和湿性尖疣。
但其于癌症治疗上确实有其潜力。如上所述，imiquimod是一种Toll受体致效剂，已经被证明具有透过启动细胞凋亡和活化，来辅助 T 细胞所介导的抗肿瘤作用。当其与 Toll受体致效剂结合后，imiquimod会活化核因子-κB，从而刺激促发炎的细胞激素（介白素-6/8）和先天免疫的其他成分的产生。此外，要特别注意imiquimod透过将促凋亡和抗凋亡的Bcl 因子，转向为促凋亡的Bax 蛋白，以及刺激粒线体细胞色素C释放到胞质溶胶中，活化caspase-9 和caspase-3，从而增加肿瘤细胞的自我凋亡。
过去曾有人使用5％的Imiquimod软膏外用，来清除皮肤的原位鳞状细胞癌；而imiquimod先前也成功地被报告，可以用于原位治疗来源于皮肤之黑色素瘤的治疗。
而在施用imiquimod后，确实有助于抗肿瘤之免疫反应的活化，其中辅助性 T 细胞就增加了近九倍，治疗后细胞毒杀性的 T 细胞的活化也增加（而非活性细胞毒性 T 细胞则减少）。且肿瘤微环境中的调节性T细胞（Treg；CD4+FoxP3+）等会抑制抗癌免疫反应的，进而促进肿瘤的发生和进展。当imiquimod治疗6 个月后，发现Tregs 数量在慢性发炎的黏膜中会显著减少，支持imiquimod在先天免疫中的强化作用。
imiquimod治疗后，可透过活化辅助 T 细胞来诱导抗肿瘤反应，从而协助黑色素瘤的治疗尽可能达到完全且持久的组织病理学缓解。且局部应用即可以对肿瘤产生最大的效果，而不会产生明显的全身性副作用。因此，imiquimod乳膏很可能是有效治疗口腔黑色素瘤的现有免疫调节疗法的重要补充。
然而口腔黏膜黑色素瘤是种非常罕见的癌症，并且由于其侵袭性行为和在隐密位置无症状表现的倾向而难以治疗。即便手术切除后，癌症局部和远程复发并不罕见。造成黏膜黑色素瘤的五年存活率仍然很低（20%–35%），突显了这种癌症需要有突破性的治疗。
针对皮肤来源的黑色素瘤，对于其常见突变基因的标靶治疗药物（例如 BRAF）已取得很大成功。然而，只有 15%–17% 的黏膜黑色素瘤含有这些基因突变。且黏膜黑色素瘤接受免疫检查点抑制剂Nivolumab，总体反应率为23.3%，接受双免疫检查点抑制剂-Nivolumab合并Ipilimumab（商品名：Yervoy、益伏）治疗的患者，总体反应率为37.1 %。疗效远远逊色于皮肤来源黑色素瘤的治疗成绩。
口腔黏膜黑色素瘤之局部复发的多灶性病变，呈现高度的区域性癌化。外用 5%的 imiquimod药膏，这是一种免疫调节剂，可以考虑于治疗皮肤癌、癌前病变和癌症。于2021年医学期刊J Immunother Cancer曾经报告一名 56 岁女性左前硬颚出现色素肿块。切片显示口腔黏膜黑色素瘤。由于手术切缘阳性，患者接受了后续的颈部清扫切除，并接受了 3 个月的temzolomide辅助治疗。两年后，又发现了两个复发性癌症病变，后续并未手术切除，而改局部使用imiquimod药膏治疗 6 周后，皮变明显缩小。尔后又加入辅助免疫检查点抑制剂pembrolizumab，6 个月后的检查观察到肿瘤呈现组织病理学完全缓解。截至 2021 年 4 月，尚无黑色素瘤复发的临床证据。
总之，imiquimod药膏外用治疗可以透过活化辅助 T 细胞，来诱导抗肿瘤反应，辅助免疫检查点抑制剂，从而帮助黑色素瘤达到完全且持久的组织病理学缓解的目标。局部应用可以对肿瘤产生最大的效果，而不会产生明显的全身性副作用。因此，5% 咪喹莫特乳膏是有效治疗口腔黑色素瘤的现有免疫调节疗法的重要补充。
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