文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师
美国FDA 核准免疫治疗药物 pembrolizumab（商品名KEYTRUDA）可以作为 第IB 期（T2a ≥ 4 厘米）、II 或 IIIA 期的非小细胞肺癌患者，手术切除和含铂类化疗后的辅助治疗。
该项适应症的核准主要是根据关键的 第3 期 KEYNOTE-091 临床试验（也称为 EORTC-1416-LCG/ETOP-8-15 – PEARLS）的数据。 该临床试验主要疗效的结果指标是研究者评估的无疾病生存期（医学上简称DFS）。
在手术切除后接受含铂类辅助化疗的患者中，与接续安慰剂相比，无论 PD-L1 表达的水平状态，免疫治疗药物 pembrolizumab可以将疾病复发或死亡的风险降低了 27%。
无论 PD-L1 表达的水平状态如何，在手术切除后接受含铂类类辅助化疗的患者中，接续使用KEYTRUDA 组的中位 DFS 接近五年（58.7 个月），而安慰剂组是接近三年（34.9 个月），与安慰剂相比，有将近两年DFS （23.8 个月）的改善。 而其中之未接受术后辅助化疗的 167 名患者 (占比14%) 的亚组，也进行探索性分析，此类患者接续使用免疫治疗药物 pembrolizumab并无法将疾病复发或死亡的风险降低。
“虽然转移性肺癌患者目前医疗上取得了许多的进展，但手术治疗仍然是第 IB、II 和 IIIA 期非小细胞肺癌患者的主要治疗方法。 但过往经验显示，许多接受手术的患者疾病仍然可能会复发。
而将KEYTRUDA 用于第IB 期（肿瘤 ≥4 cm）、II 或 IIIA 期非小细胞肺癌患者，免疫治疗作为手术和辅助化疗后的一种新的、重要的接续性治疗的选择。
这是首次我们可以为患有第IB 期（肿瘤 ≥4 cm）、II 或 IIIA 期非小细胞肺癌、且无论 PD-L1 表达如何患者，提供了一种有效降低复发的后续性辅助免疫治疗。
在KEYNOTE-091 临床试验中所观察到的副作用，与其他接受 单一药物KEYTRUDA 作为治疗患者所产生的副作用尚，大体是相似，例如:甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症和肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌病、肾炎、皮肤病反应等。
2017年，免疫治疗药物 pembrolizumab是第一个被FDA核准，可以用于转移性非小细胞肺癌第一线的治疗，也因此改变了转移性肺癌的治疗方式。 今天的适应症核准是pembrolizumab在非小细胞肺癌中的第五个适应症，也是 pembrolizumab在IB 期（T2a ≥4 cm）、II 或 IIIA 期肺癌疾病患者于切除及辅助化疗后的中的第一个适应症，这是一个重要的里程碑。
其他pembrolizumab肺癌适应症，包括: pembrolizumab与pemtrexed和铂类化疗用于转移性非鳞状之非小细胞肺癌患者的一线治疗，这些患者没有 EGFR 或 ALK 基因突变；pembrolizumab与卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇合用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗；pembrolizumab作为单药，用于转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗，为 FDA 批准的检测确定有PD-L1表达[肿瘤比例评分 (TPS) ≥1%] 且无 EGFR 或 ALK 基因突变，并且是在含铂化疗期间或之后出现疾病恶化者。
KEYNOTE-091是一项多中心、随机、三盲、安慰剂对照的 3 期试验，在 1,177 名手术完全切除的、为根据美国癌症联合委员会 (AJCC) 第七版之第IB 期（，T2a ≥4 cm)、II 或 IIIA的非小细胞肺癌患者。 患者未接受过术前辅助放疗或化疗。 术后接受最多四个疗程的辅助化疗。 如果患者患有活动性自体免疫性疾病、正在服用慢性免疫抑制剂或有间质性肺病或肺炎病史，则不符合收案的条件。
按照1:1的比例，患者被随机分配成:每三周静脉注射pembrolizumab单药200 mg 或是安慰剂。治疗持续到出现研究者确定的 RECIST v1.1 定义的疾病复发、不可接受的毒性或是长达一年的疗程。 第一年每 12 周进行一次肿瘤的评估，第二年至第三年每六个月进行一次，然后到第五年每年进行一次。 五年后，根据当地照护标准下进行影像学的检查。 主要疗效结果指标是研究者评估的 DFS。 另一个疗效结果是总体生存期。
在 1,177 名随机分组的患者中，有1,010 名 (占比86%) 患者在手术切除术后接受了以铂类为基础的辅助化疗。在该研究中，pembrolizumab单药疗程的中位持续时间为 11.7 个月。 pembrolizumab单药组中有68% 的患者其疗程≥6个月。
该试验达到了其主要的研究终点，结果表明与随机分配至安慰剂组的患者相比，随机分配至 pembrolizumab单药组的患者总体人群的 DFS 方面，呈现出有统计学意义上的显著改善。 总体生存期结果目前尚不成熟，在总体人群中只有 42% 的预先指定可分析的总体生存期。
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