血液肿瘤科 陈骏逸医师
肿瘤温热治疗通常可与化疗和放疗合并用于癌症治疗。最近，免疫疗法已成为一个热门的研究领域，透过同步进行之免疫疗法和热治疗，目前呈现出令人振奋的新方向。
肿瘤温热治疗是指利用热量去提高全身和/或局部肿瘤组织的温度，藉此治疗恶性肿瘤。临床上可以单独使用肿瘤温热治疗，也可与放射治疗、化疗、免疫治疗等其他方法合并使用。肿瘤温热治疗可以依给予的方式主要分为3类：局部肿瘤温热治疗 、区域肿瘤温热治疗及全身性肿瘤温热治疗。
局部肿瘤温热治疗可以提高局部肿瘤的温度，藉此治疗皮肤或自然体表上之肿瘤，例如颈部淋巴结转移和皮肤肿瘤。
局部肿瘤温热治疗也可以透过加热，去增加其对于器官或四肢的灌注，或是进行腹腔内热治疗，通常也可与化疗和深部肿瘤的射频消融合并使用。而全身性肿瘤温热治疗多用于治疗转移性的癌症。
热治疗是一种根据肿瘤组织和正常组织对热的不同反应，加热病变部位以治疗肿瘤的疗法。肿瘤中的血管与正常组织的血管不同。正常的血管系统是由小动脉、微血管和静脉组成的网络。相较之下，肿瘤血管聚集成混乱的毛细血管网络，其中大部分缺乏平滑肌肉层和神经支配。局部热治疗可以造成血管扩张，血流灌注增加，改善肿瘤的氧合程度，进而减轻发炎和深部组织充血，并降低痛觉神经的兴奋性，进而缓解疼痛。
但当加热温度高于42°C 时，肿瘤血管系统会因渗透性增加，而直接受损，导致微环境中液体和蛋白质的积聚，并导致间质液的压力升高，进而导致血管受压和进一步的血管灌注减少。但在加热至轻度高温的过程中，反而导致肿瘤血管的损伤机制，肿瘤的生长和增殖会受到抑制。细胞骨架和细胞膜结构的改变，可以破坏肿瘤细胞的运动、细胞内的讯号传导，进一步抑制肿瘤的生长和转移。
区域性加热至轻度高温的肿瘤温热治疗合并化疗，可以提高乳癌多发性肝转移患者的化学治疗效果，过程中可以显着加速化学分子氧与细胞代谢物之间的相互作用，导致肿瘤及其微环境中的氧化压力显着增强，并增加化疗诱导的细胞凋亡。
对于晚期卵巢癌和大肠直肠癌，广泛的腹膜转移往往是预后不良的象征。在这些患者中，腹膜复发是一个主要问题。由于腹腔给药的高选择性和局部腹腔内化疗的药物动力学特征，让HIPEC(Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy /腹腔温热化学治疗) 对晚期卵巢癌和大肠直肠癌患者的生存具有积极帮助的报告越来越多。而HIPEC是一种利用加热化疗药物去的局部清除腹腔癌细胞之治疗方法，其原理是基于热对癌细胞的直接细胞毒杀作用和间接减少抗癌药物的毒性。
因此，对于晚期非手术之癌症患者，区域性肿瘤温热治疗通常会与化疗合并使用，通常不单独地使用。通常在化疗疗程的第一天和最后一天进行区域性之肿瘤温热治疗，持续 60 分钟，温度为 40°C 至 42°C。
单独之肿瘤温热治疗或是合并放疗，对于局部晚期子宫颈癌的治疗具有特殊意义。肿瘤温热治疗可以提高局部晚期子宫颈癌患者的生存率、并减少放疗之毒性。放射治疗治疗局部晚期骨盆肿瘤。放疗后1～4小时给予肿瘤温热治疗 ，每周1次，共5次。当肿瘤加热达到42°C后继续治疗60分钟，通常也可以长达90分钟。在多中心的三期试验发现，局部晚期子宫颈癌患者在放射治疗与肿瘤温热治疗相结合后，3 年的存活率几乎翻了一倍，从27% 增至51%。放疗和肿瘤温热治疗相结合，可以提高3 年的存活率。
肿瘤温热治疗的温度，不仅有助于治疗癌症的有效性，而且肿瘤温热治疗之时机也很重要。此外，外部照射式之放疗和肿瘤温热治疗之间的时间间隔，与复发风险和存活率有关。短期组（<79.2 分钟）和长期组（>79.2 分钟）的 3 年复发率分别为 18% 和 53%，而 5 年存活率为 52%和17%。两组之间的副作用没有显著差异。可能是因为放疗造成之大多数DNA的损伤，通常在放疗后2 小时内会修复，所以在放疗后2小时内给予肿瘤温热治疗，会让治疗效果更好。
对于头颈部肿瘤，放射治疗也是主要治疗手段，但颈部肿瘤患者只有20%的局部复发晚期患者，可以透过手术或再次放射治疗的方式来进行治疗，并且再次放疗或手术后的疾病控制率仅仅只有26%～52 %。尽管此时提供放射治疗和化疗的结合是提高了存活率，但毒性却也增加了。一项第三期之临床试验，其中 56 名局部晚期头颈癌患者被随机分配接受放射治疗，其中28位有接受局部肿瘤温热治疗、26位没有接受局部肿瘤温热治疗。单独放射治疗组和肿瘤温热治疗合并放疗组的肿瘤完全缓解率分别为 42% 和 79%，再次放疗加上局部肿瘤温热治疗会让肿瘤再次全消的比率会增加近1倍之多，且未观察到明显的毒性反应增加。
放射治疗更经常与深部肿瘤温热治疗相结合，多用于妇科与泌尿系统及消化道癌症及其他对放射敏感的恶性肿瘤。肿瘤温热治疗常在放疗间隔中进行，一般在放疗后1～2小时进行，肿瘤温热治疗之温度需要达42℃，持续60～90分钟。通常需要有特殊设备才能完成精确的深度肿瘤温热治疗。
热治疗通常会增加一些先前对单独放化疗较不敏感的肿瘤，让其转变成对常规放化疗有敏感性。2009年，一项针对45名高风险T1和T2期膀胱癌患者的回顾性研究。经尿道电切手术后，患者每周连续5天接受全膀胱和骨盆腔淋巴结的放射治疗，每周接受一次之区域性深部肿瘤温热治疗（RHT）。 如果当日有RHT 后则于60 分钟内开始给予放疗。整个放射治疗过程中，肿瘤温热治疗之次数最低和最高分别为5次和7次。此外，铂类合并5-Fu之化疗被安排在治疗计划的第一周和第五周。中位追踪时间为 34 个月，肿瘤的完全缓解率高达96%。 3年局部无复发生存率为85%，3年存活率率为80%，疾病特异性存活率为88%，无转移之存活率为89%，膀胱保留率更是高达96%。整体而言，患者对自己的生活质量感到满意。
局部肿瘤温热治疗于术前之辅助放化疗的潜在应用，可以提高直肠癌的病理学上之肿瘤完全缓解率（pCR）。 2007 年至 2010 年间，106 名局部晚期直肠癌患者接受了术前辅助放化疗，患者接受为期 5 周、每周 5 次的放疗。放疗后立即给予区域性肿瘤温热治疗，每周一次或两次之局部肿瘤温热治疗，目标温度为40.5℃，持续时间至少60分钟，但不超过90分钟。此外，在治疗计划的第一周和第五周持续输注5-FU化疗药物。当治疗计划结束后4至6周，则进行低位前切除术或腹会阴切除术，并且接受了全直肠系膜切除术。而放化疗组与合并放化疗+热疗组的病理学上之肿瘤完全缓解率，分别达到6.7%和16.4%，接受至少4个肿瘤温热治疗疗程的患者，病理学上的肿瘤完全缓解率更增加到22.5%。这项研究的一个特别有趣的发现是，靠近肛门缘的低位直肠癌症患者，在术后搭配同步放化疗+热治疗，表现出更好的括约肌之保留率从35%提升到57%。多项研究也证明对于直肠癌患者，术前新辅助之放化疗和热治疗相结合，比起单独放化疗，会有更好的局部肿瘤控制率和生存上的获益。
结论与未来方向
目前热治疗已经广泛应用于临床，在多种癌症的临床试验中取得了良好的疗效。目前倾向癌症热治疗与其他癌症疗法的结合。热治疗透过直接诱导免疫细胞、增加癌症药物的渗透性、增强放射的敏感性、对于癌细胞DNA修复的破坏、释放肿瘤抗原、活化免疫等方式发挥热治疗独特的抗癌作用。
而热治疗成功与否的关键是在加热至何种温度水平与施行加热的时间，因此实时多点的监测温度是很重要的。目前，传统的局部热治疗模式，通常加热至39.5℃至43℃的目标温度下，进行60至90分钟；而全身性热治疗通常加热至39.5℃至42℃，时间持续不少于90分钟。另外，考虑个体之差异，对于热治疗耐受性较差的患者，可以加热至较低温度下，适当地延长热疗的持续时间；而对于热治疗耐受性较好的患者，则可以加热至较高温度下，可以适当地缩短热疗持续的时间。
数学模型的研究证实了细胞外的热休克蛋白浓度与致死癌细胞的数量以及温度升高之间，呈现非线性的关系。透过热治疗的应用，肿瘤细胞坏死过程中细胞外热休克蛋白的产生进而协助肿瘤抗原的释放，尔后藉此活化抗肿瘤的免疫。这种诱导出来的抗癌免疫力，已经进一步证明有助于控制肿瘤的复发和转移。
如此，仍然应该要思考如何在不影响正常组织的情况下，向目标肿瘤施加更为适当、充足的热能，并准确定位与加热体内目标位置是一个蛮大的挑战。此外，还需要更多的数据来帮助指导热治疗的临床实务，例如如何将其与其他抗癌疗法相结合、使用上的顺序编排以及各疗法之间的间隔等。
近期大量癌症免疫治疗的临床试验成绩，引起了医学界的关注。先前的体内和体外研究都已经证实，热治疗可以提高热休克蛋白的表达，活化体内非特异性和特异性免疫反应。在一项研究中，对于错配修复机制(MMR)缺陷 和错配修复机制完整的不同癌细胞株，给予化疗与免疫疗法合并或不合并热治疗。预先热治疗处理会增加错配修复机制缺陷之癌细胞对于化疗与免疫疗法之抵抗力达1.42 倍，而在错配修复机制完整的癌细胞中，则观察到MLH1 和MSH2的错配修复蛋白可以增强化疗与免疫疗法之敏感性以及Hsp27 和Hsp72 的核共定位。
目前，以光为基础之热治疗和奈米颗粒之热治疗（MHT）是这个研究领域的前沿。 MHT 是指利用磁性奈米颗粒暴露在磁场中产生热治疗所需要的热量，从而透过细胞凋亡和坏死途径来抑制肿瘤的存活。目前MHT的研究已取得较大的进展，包括奈米磁流体的介入治疗和奈米温度敏感之脂质体封装化疗药物之标靶化疗。前者是指将磁性奈米材料注射到肿瘤中心，应用交变磁场使得肿瘤局部产生60℃以上的高温，达到热治疗肿瘤的目的。后者是指利用奈米温度敏感之脂质去封装化疗药物，然后利用温度来控制药物的释放。目前正在进行一项2期临床试验，以研究多形性胶质母细胞瘤的奈米热疗法。
磁性奈米颗粒的挑战在于相关的生物毒性、标靶和周围温度的检测，更重要的是药物释放和进一步免疫活化机制的研究。以光为基础之热治疗的进展是将光热转换效率高的材料注入人体，透过靶向识别技术将其聚集在肿瘤组织附近，在外部光源照射下将光能转化为热能的方法。杀死癌细胞。
在临床实务中，区域性肿瘤温热治疗合并放射治疗、化疗，已经证明区域性肿瘤温热治疗是放化疗的有效增敏剂，可应用于多种类型的癌症。放化疗的模式根据临床治疗共识下所进行，而区域性肿瘤温热治疗通常是在放疗后立即进行，每周给予一次或两次。在区域性肿瘤温热治疗过程中可以将化疗药物注入体内。此外，在家热治疗的过程中应该要持续监测区域的温度。达到目标温度后，区域性肿瘤温热治疗时间应至少持续60分钟，且不得超过90分钟。通常以90%肿瘤相关测量点达到的温度（T90）和43℃参考温度下的累积等效分钟数（CEM T43）作为区域性肿瘤温热治疗的有效指标。
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