文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师
许多人在COVID-19大流行期间，都有去打 Moderna疫苗，而莫德纳新冠疫苗是一种新颖的mRNA疫苗，堪称是人类历史上的创新技术。
mRNA（messenger RNA） 的中文全名是”信使核糖核酸”，其实细胞中的 DNA 无法直接指挥细胞工作，必须透过 mRNA 做中间人，而mRNA 的角色是将 DNA 上的遗传讯息忠实地copy下来，就像一个邮差带着工程蓝图，将工程蓝图递送到细胞内由多种酵素共同组成的生产在线，让生产线可以按图制造出各种不同的蛋白质。
mRNA疫苗，可以跳过 DNA 这一关，直接指挥下游的生产线产制出具备有对抗新冠病毒效果的蛋白质，换句话说，mRNA 疫苗的功效，是把人体细胞变成一座迷你的制药工厂，自行生产能启动身体免疫系统的蛋白质，歼灭入侵体内肆虐的新冠病毒。
而mRNA疫苗有其优点包括：①不带有病毒成分，没有因此被感染风险；②研发周期短，能够快速开发新型的候选疫苗；③具有双重免疫的机制，免疫原性强，不需要佐剂；④mRNA疫苗突破了传统疫苗的免疫启动模式，创新性地利用人体自身细胞生产抗原，提供更为持久的特异性免疫。
mRNA新冠疫苗的成功，已经证明了mRNA技术平台在医药领域上，尤其是疫苗领域的适用性。许多mRNA技术平台的公司，除了COVID-19外，mRNA疫苗已开始开展的其他领域，包括其他类型的传染性疾病、癌症、自体免疫疾病、心血管疾病、神经退化性疾病、以及发炎性疾病等；mRNA疫苗的发展方向有预防性疫苗、治疗性疫苗，而mRNA技术平台也可以发展治疗性药物。
在接种mRNA癌症疫苗后，mRNA疫苗会被身体的抗原呈递细胞所摄取，mRNA会被转运到细胞质中，经过抗原处理后进而引发MHC呈递的级联效应。因此，抗原呈递细胞在MHC I类和MHC II类上，进而呈递癌症相关抗原后，可以启动CD8+和CD4+T的免疫细胞。此外，CD4+T细胞可以共同启动抗原特异性的B细胞，并且诱导体液免疫的反应，此外反过来B细胞可以再度启动CD4+T细胞。
根据功能区分，癌症疫苗可以分成预防性疫苗和治疗性疫苗两大类型。预防性的癌症疫苗，最为有名的是预防子宫颈癌、头颈癌的HPV疫苗，主要针对参与癌症转化的HPV病毒。与其他免疫疗法相比，癌症治疗性疫苗具有许多重要的优势，例如: 癌症治疗性疫苗可以产生并且放大高度特异性的适应性免疫反应，以及建立对抗癌症的免疫记忆功能，从而有效控制和消除残留的癌细胞。
例如乳癌治疗性疫苗，过去就有多肽疫苗、细菌或病毒载体疫苗、树突状细胞疫苗等形式。其中GP2多肽疫苗在早期的临床试验中，显示出5年存活率可以高达100%的效果，但截至目前为止，尚未有一种乳癌疫苗被核准用于治疗或预防。
想要制造出实用有效的mRNA 癌症疫苗，最基本和最关键的方面就是如何选择疫苗作用的靶点。与传统的癌症疫苗相比， mRNA的疫苗是有更多的靶点选择，例如:癌症相关抗原(TAAs)、癌症特异性抗原(TSA)和癌症微环境(TME)的抗原。这些靶点选择不像多肽疫苗经常会有空间的限制，mRNA的疫苗可以有目标癌症蛋白或其他蛋白质基因的完整核苷酸序列。
透过mRNA癌症疫苗可以将癌症相关抗原、癌症特异性抗原(TSA)导体内的过程，比起使用多肽疫苗更为简单，因为mRNA疫苗能够透过一次性免疫，传递更多的癌症抗原信息，并且可以涵盖整个有意义的基因序列，而不需要额外选择HLA限制性表位作为靶标。mRNA癌症疫苗目前适用于确诊癌症后施打，比起传统的「疫苗」，更接近一种药物，治疗用的 mRNA 疫苗能迅速激发免疫反应，藉由唤醒免疫细胞来攻击潜伏在体内的癌细胞。mRNA癌症疫苗是一种客制化疫苗，不像 COVID-19 疫苗是所有人都施打同一种疫苗，往后每一位癌症患者接种的疫苗都会针对肿瘤基因而有些许差别，因此是一种量身订做的疫苗。
BNT-111是BioNTech的一系列mRNA癌症疫苗中进展最快的，利用FixVac（Fixed Vaccine）技术平台，将含有4种黑色素瘤相关抗原（NY-ESO-1、MAGE-A3、tyrosinase及TPTE）的mRNA，以RNA-lipoplex剂型包覆后传递。FixVac技术平台开发mRNA疫苗的产品，对于相同适应症的不同病患，给予同样的mRNA疫苗产品。这些癌症疫苗含有编码特定肿瘤抗原的mRNA，能引发强烈的免疫反应以对抗实体肿瘤，所选用的肿瘤抗原，在多个癌种间具有共通性。
BioNTech的另一个mRNA癌症疫苗的技术平台iNeST（individualized Neoantigen Specific Therapies），则是开发个体化的mRNA癌症疫苗，利用病患专一性的肿瘤抗原，引发针对特定病患肿瘤的免疫反应。iNeST是经由比对癌症病患的健康细胞及癌症细胞，挑选最多20个可能与抗癌免疫反应相关的突变，再设计mRNA序列，制作出个体化癌症疫苗。
mRNA-4359为Moderna公司开发的mRNA癌症疫苗，和其他多数癌症疗法以肿瘤抗原为目标的策略不同，mRNA-4359是以免疫检查点PD-L1及IDO-1为期免疫作用的目标。癌细胞表面会表现大量PD-L1，而IDO-1则和癌症的免疫耐受性有关。mRNA-4359到体内后会表现PD-L1及IDO-1蛋白，可诱发专一性T细胞产生，进而毒杀带有高表现量PD-L1及IDO-1的癌细胞。
2023年5月《自然》（Nature）期刊发表了一款由BioNTech生产的胰脏癌治疗疫苗的临床研究结果，让16名胰脏癌早期患者注射疫苗，加上PD-L1抑制剂和化疗，以加强免疫反应。结果I期临床数据发现，其中有8人产生有效且持久的免疫反应，注射后18个月内都未癌症复发，显示有一半受试患者的免疫系统学会如何识别和击退癌细胞。为了制造这款疫苗，首先取出每位患者的肿瘤样本，尔后分析肿瘤中的DNA和RNA，以找到癌细胞突变出现的独特蛋白质，即肿瘤新生抗原。之后根据患者肿瘤的特定突变去制造这款个体化的疫苗。这些突变会在肿瘤中产生新的蛋白，而免疫系统也许会辨识出这些蛋白。
2022 年发表第二期临床试验结果，证实「mRNA-4157/ V940」的疫苗有望成为针对黑色素细胞瘤的治疗用疫苗。制造这一款黑色素细胞瘤疫苗时，需先取每个病人的肿瘤组织，经过 DNA 分析，找出能够触发最强烈免疫反应的基因变异区域，接着以人工合成出能「记忆」住这些变异区段的 mRNA 分子。尔后注射进人体便会激发免疫反应，驱动体内免疫细胞攻击癌细胞。
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