高禾医院血液肿瘤科 陈骏逸医师
癌症免疫治疗是藉由活化人体的固有免疫系统来识别和消除癌细胞。
但癌细胞会产生抑制蛋白来减轻免疫反应并逃避免疫监视。免疫疗法药物具有阻断这些蛋白质的能力，从而促进免疫系统有效识别和消除癌细胞。肿瘤免疫疗法最重要的意义在于其能够利用免疫系统的巨大潜力来摧毁癌细胞。与化学疗法和放射疗法等不加区别地伤害正常细胞和癌细胞的传统癌症治疗不同，免疫疗法选择性地针对癌细胞，并使正常细胞免受伤害。因此，这癌症免疫治疗有望成为癌症患者更有效、毒性更小的治疗方式。在过去的十年中，许多的临床前研究和临床试验的重点都在强调了适应性和先天免疫系统在胰腺癌免疫治疗中的关键作用。
虽然免疫治疗中的免疫检查点抑制剂(ICI )彻底改变了部分癌症的治疗，但它们在胰腺癌中的疗效仍然受到胰腺癌本身特殊的免疫抑制和难以突破的胰腺癌的肿瘤免疫微环境之限制。目前免疫检查点抑制剂在胰腺癌中的临床效益很大程度上仅能够受惠于具有 dMMR、MSI-H 和 TMB 升高的一小部分胰腺癌患者。
而大多数胰腺癌患者对免疫治疗缺乏反应的根本原因仍然难以捉摸。目前的看法，单一机制的免疫疗法不足以对抗胰腺癌，但透过合理的免疫疗法的组合，可以优化现有针对胰腺癌的治疗策略，相信可以为胰腺癌患者带来更大的益处。
最近的生物技术进步导致了直接或间接针对胰腺癌致癌基因 KRAS 有前途的新导向疗法出现，包括KRAS小分子抑制剂、针对 KRAS 突变的工程化 TCR之T 细胞和个人化 mRNA 疫苗，已有部分显示出令人鼓舞的结果。
然而，KRAS 驱动的抗药性机制的出现是目前发展中的重大挑战。肿瘤常发生二次突变或活化替代讯号路径，好来逃避对 KRAS 的抑制，导致治疗失败。未来的临床研究必须优先考虑克服对KRAS 标靶疗法的原发性和后天性抗药性的策略，例如将KRAS 抑制剂与其他标靶疗法或是与免疫调节剂相结合，以实现更持久和有效的反应。
此外，随着基因定序技术和多组学分析的进步，现在有机会探索胰腺癌中的不同细胞谱系。可以根据患者的生物标记对特定疗法产生反应的可能性对患者进行分层，从而实现个体化治疗方法。虽然 MSI-H、高 TMB 和 DDR 缺陷等高证据生物标记在预测免疫疗法的反应方面已经显示出正面的效果，但它们的适用性仍然相当有限。
此外，研究人员提出肿瘤源性的癌相关纤维母细胞（CAF）、微生物组和外泌体应该可以作为追踪胰腺癌免疫治疗反应的潜在生物标记。最近的研究表明，患者如果具有较低的中性粒细胞与淋巴细胞比率(N/L ratio)，可能预示着胰腺癌患者对免疫疗法的反应会有更好的反应。
但多组学分析和液态切片技术的进步，也促进了潜在生物标记的识别，例如:侦测循环肿瘤 DNA(ctDNA)、免疫细胞谱和特定蛋白质2k7表达，这些都可以用在预测治疗反应、监测疾病是否进展、并检测早期抗药性迹象。将上述的生物标记策略性地融入临床实务上面，可以更优化胰腺癌的治疗效果和改善患者预后。
然而免疫治疗中的免疫细胞治疗，似乎可以以旧酒装新瓶之姿，很好地融合于目前胰腺癌的治疗模式。根据发表在2016年一篇关于自体细胞激素(因子)诱导的杀手细胞(CIK)，是否可以改善晚期胰腺癌整体存活率的研究，针对82例预期存活时间超过3个月的晚期胰腺癌患者进行回顾性分析。在所有患者中，57 位晚期胰腺癌正在接受化疗，其中有 25 人于化疗同时接受CIK的细胞治疗。分析结果显示：于化疗同时接受CIK的细胞治疗患者的中位总体存活时间为 13.5 个月，而只有单独化疗患者为 6.6 个月（死亡风险比为0.39；95% 信赖区间，0.23 至 0.65；p < 0.001），也就是CIK细胞治疗的加入，对于能够接受化疗的晚期胰腺癌患者，可以再帮忙化疗减少该类患者因癌症而死亡的风险，高达61%。 6 个月时，化疗同时接受CIK的细胞治疗患者的存活率为88.9%，而单独化疗组为54.2%；至于12 个月时，化疗同时接受CIK的细胞治疗患者的存活率为61.1%；而单独化疗组为为12.5%；于18 个月时，化疗同时接受CIK的细胞治疗患者仍然有高达38.9%的患者存活着，而单独化疗组为4.2%。且化疗同时接受CIK的细胞治疗患者的疾病控制率为 68.0%，而单独化疗组只有 29.8%（两组之间具有有统计学上的差异）。而该研究的结论：根据回顾性分析的结果显示化疗同时接受CIK的细胞治疗可能会延长晚期胰腺癌患者的存活时间。
台湾于2018年9月6日经由卫生福利部公告「特定医疗技术检查检验医疗仪器施行或管理办法」修正条文(简称特管办法)，将6种安全性可确定、成效可预期之细胞治疗项目(CIK细胞治疗即是其中之一)，归类为特定医疗技术进行管理，预期对台湾的细胞治疗发展将产生显著的影响。其中在特管法中正面表列的「自体免疫细胞治疗」(CIK细胞治疗即是其中之一)，可以针对经标准治疗无效之血液恶性肿瘤、经标准治疗无效之第一至第三期实体癌、及第四期实体癌三种适应症，经由医疗机构(包括:高禾医院)拟订施行计划向卫福部申请核准后，由符合施行细胞治疗技术之医师执行，提供病人多一种自费常规治疗选择。而胰腺癌正是目前被核准的适应症之一。
研究也发现肠道益生菌高度多元性的癌症患者，对癌症的标准治疗以及免疫疗法(包括CIK细胞治疗)，都会有显著较好的治疗效果与存活率。因为当个体所需的抗癌益生菌越多，肿瘤微生物环境中的免疫细胞的活性也会越强，当透过自动化微流体生物芯片分析肠道菌丛，而智能化所配对出的个人化益生菌，开始定期服用，将其定植于肠胃道系统，更能提升癌症的标准治疗以及免疫疗法的治疗反应。当人体免疫力越好，免疫细胞与癌细胞的作战就越强烈，而癌症免疫疗法的治疗效果就越好。
而免疫学基础上不断发展的治疗模式，正在从根本上重塑我们的胰腺癌治疗方法。创新策略正在临床应用于各种实体瘤，随着更多临床数据的出现，机器深度学习和人工智能等先进工具的使用，将进一步增强我们对胰腺癌生物学的理解，最终加速更有前景的免疫治疗出现。然而将目前较具成效、且符合法规的免疫药物、CIK免疫细胞治疗与个人化益生菌定植的三维免疫治疗平台，积极地融合现今的胰腺癌的个体化治疗模式，相信应该会带给患者一线的曙光。
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