文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师
- 适应症
Pegfilgrastim 为群落刺激因子,作用在造血细胞上,经由与专一性的细胞表面受体结合后,因而刺激增生、分化、分化专一性及最终细胞功能活化。适用于非骨髓性癌症病人在接受易引起临床上有显着发生率的嗜中性白细胞减少症合并发烧之骨髓抑制性抗癌药物治疗时,以降低嗜中性白细胞减少症合并发烧为表现之感染发生率。
Fulphila 不可用于造血干细胞移植时动员周边血液前趋细胞。
2.健保给付规定 自2023年10月1日生效:
限非骨髓性癌症合并有骨髓侵犯之患者(Fulphila不限合并有骨髓侵犯)，在骨髓抑制性抗癌药物治疗后，且曾经发生白细胞少于1000/cumm，或嗜中性白细胞(ANC)少于500/cumm者使用。
同一化学治疗疗程内限用1支，亦不可并用短效型注射剂。
3.用法用量
Fulphila 的成人建议剂量为每一化学疗法疗程单一皮下注射 6mg。请勿在使用细胞毒杀性化学疗法前 14 天到化学疗法后 24 小时的期间给予 Fulphila。
在小于 18 岁的儿童或青少年,Fulphila 的安全性与有效性尚未确立。
使用前,请将装有 Fulphila 预充填针筒的小盒由冰箱取出,让 Fulphila 预充填针筒放置室温中(至少 30 分钟)。放置于室温下超过 48 小时则须丢弃。在溶液及容器许可的状况下,给药前应目视检查颗粒物质及变色。当发现颗粒物质或变色时,请勿使用。
注意:单次使用的预充填针筒的针头盖含有干燥的天然橡皮(衍生自乳胶);对乳胶过敏的人不可使用本产品。
- 剂型及含量
每 0.6 ml 含有 6 mg,装于单次使用预充填针筒内。
- 禁忌
对于 pegfilgrastim 或 filgrastim 有严重过敏反应病史的病人禁止使用 Fulphila。
6.警告及注意事项
- 脾脏破裂
给予 pegfilgrastim 后可能发生包括致命案例的脾脏破裂。给予 Fulphila 后,若病人有左上腹或肩膀疼痛,应评估是否有脾脏肿大或脾脏破裂。
- 急性呼吸窘迫症候群(ARDS)
使用 pegfilgrastim 的病人可能会发生急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。给予 Fulphila 后产生发烧、肺浸润、或呼吸窘迫,需评估发生急性呼吸窘迫症候群的可能性。发生ARDS 时,必须停止使用 Fulphila。
- 严重过敏反应
使用 pegfilgrastim 的病人可能会发生包括全身性过敏反应(anaphylaxis)的严重过敏反应。所报导的事件主要是发生在开始接触时。包括全身性过敏反应(anaphylaxis)的过敏反应可能会在停止初期抗过敏治疗的数天内再度出现。有严重的过敏反应的病人需永远停止使用 Fulphila。Fulphila 不可给予对于 pegfilgrastim 或 filgrastim 有严重过敏反应病史的病人。
- 镰状细胞疾病的病人的使用
镰状细胞疾病的病人使用 pegfilgrastim 可能会发生严重的镰状细胞危象。镰状细胞疾病的病人使用filgrastim(即pegfilgrastim的母化合物)会发生严重及有时是致死性的镰状细胞危象。
- 肾丝球肾炎
有使用 pegfilgrastim 的病人发生过肾丝球肾炎。其诊断是基于氮血症、血尿(微观和宏观)、蛋白尿和肾脏穿刺检查。一般情况下,减少 Fulphila 剂量或停止使用 Fulphila后,肾丝球肾炎情况会消失。如果怀疑有肾丝球肾炎,请评估原因。若可能具因果关系,请考虑减少 Fulphila 的剂量或停用 Fulphila。
- 白细胞增多
在使用 pegfilgrastim 的病人中观察到白细胞(WBC)计数为 100×109 / L 以上。建议在 pegfilgrastim 治疗期间监测全血细胞计数(CBC)。
- 微血管渗漏症候群(Capillary leak syndrome, CLS)
曾有投与颗粒性白细胞群落刺激因子(Granulocyte-colony stimulating factor,G-CSF)后发生微血管渗漏症候群的案例报告,其症状为低血压、低白蛋白血症、水肿和血液浓缩。出现 CLS 症状的病人须接受密切观察及治疗,并可能有重症加护的需要。
- 对于恶性细胞的肿瘤生长刺激效果的潜在作用
Pegfilgrastim 及 filgrastim 作用的 G-CSF 受体已被发现存在于肿瘤细胞株上。对于包括未被核准使用 pegfilgrastim 的骨髓癌症及骨髓发育不良症候群(MDS)的所有肿瘤型态,无法排除 pegfilgrastim 作为生长因子的可能性。
- 临床试验之经验
由于是在广泛地不同的状况下执行临床试验,一种药物在临床试验观察到的不良反应比率不能直接和其他药品临床试验之比率相比较,且可能无法反映实际观察到的比率。
pegfilgrastim 原开发厂药品之临床试验安全数据是依据 7 个随机分配临床试验中932 位使用 pegfilgrastim 的病人。试验族群包括年龄 21 到 88 岁;92%的病人为女性。病人的种族如下:75%高加索人、18%西班牙裔人、5%黑人及 1%亚洲人。实体癌症(乳癌[n=823]、肺癌及胸部肿瘤[n=53])或淋巴瘤(n=56)的病人在非骨髓清除性细胞毒性化疗后使用 pegfilgrastim。大部分的病人在每个化疗疗程使用单一剂量 100mcg/kg (n=259)或单一剂量 6mg (n=546),总共 4 个疗程。
不良反应数据是依据随机分配,双盲,安慰剂对照的试验,其中转移性或未转移性乳癌病人每 21 天使用 docetaxel 100mg/m2。全部 928 位病人随机分配去使用 6mg pegfilgrastim (n=467)或安慰剂(n=461)。病人年龄为 21 到 88
岁,99%为女性。病人的种族如下:66%高加索人、31%西班牙裔人、2%黑人、<1%为亚洲人、美国原住民或其他。
安慰剂对照组的临床试验中,pegfilgrastim组≥5%病人最常发生及群组之间差异≥5%的不良反应是骨痛及四肢痛。
器官系统分类
| 安慰剂 (n=461) | Pegfilgrastim 6 mg皮下 第二天给予(n=467) |
骨骼肌肉及结缔组织疾病 | ||
骨痛 | 26% | 31% |
四肢痛 | 4% | 9% |
白细胞增多
在原开发厂药品之临床试验中,932 位使用 pegfilgrastim 的非骨髓性恶性肿瘤的病人,少于 1%被观察到白细胞增多(WBC 数目>100×109/L)。在原开发厂药品之临床试验中,没有因为白细胞增多而造成并发症的报导。
- 副作用
Pegfilgrastim 核准后,下述的不良反应已被证实。由于这些反应是自发性地由不确定人数的群体所报告的,因此不一定能确定地评估它们的频率或确立与药物暴露的因果关系。
- 脾脏破裂及脾肿大[请参照警告及注意事项]
- 急性呼吸窘迫症候群(ARDS)[请参照警告及注意事项]
- 过敏反应/高度过敏反应,包括全身性过敏反应,皮肤疹,荨麻疹,全身性的红斑
及发红[请参照警告及注意事项]
- 镰状细胞危象[请参照警告及注意事项]
- 肾丝球肾炎[请参照警告及注意事项]
- 白细胞增多[请参照警告及注意事项]
- 微血管渗漏症候群[请参照警告及注意事项]
- 注射部位反应
- Sweet’s 症候群(急性热性嗜中性白细胞皮肤病),皮肤血管炎
- 药物交互作用
Pegfilgrastim 与其他药物之间并未进行正式的药物交互作用研究。生长因子治疗使骨髓造血活性增加可能造成骨影像短暂的正向变化。判读骨影像的结果时需列入考虑。
- 药物动力学
以下段落来自 pegfilgrastim 原开发厂药品之临床试验数据。
针对 379 位癌症病人研究有关 pegfilgrastim 的药物动力学及药效学。对于癌症病人,pegfilgrastim 的药物动力学是非线性的,而且清除率随着剂量增加而减少。清除pegfilgrastim 的重要的因素是与嗜中性白细胞受体的结合,而且直接和嗜中性白细胞的数量有关的是血清清除率。除了嗜中性白细胞的数量外,体重也是一个因子。在给予依体重校正后的剂量,体重较重的病人的 pegfilgrastim 的全身暴露量也较高。观察到 pegfilgrastim 药物动力学有很大的变异性。在皮下注射后 pegfilgrastim 的半衰期范围为 15 到 80 个小时。
- 特殊族群的考虑
怀孕
怀孕等级 C
对于怀孕妇女没有足够及控制良好的试验。
当怀孕兔子接受累积剂量为人类的建议剂量的 4 倍时(依体表面积换算),
pegfilgrastim 对怀孕兔子有胚胎毒性及会增加流产。母体毒性的征兆在这些剂量时产生。在怀孕时只有在对于母体的潜在利益足以弥补对于胎儿的潜在危险时可使用Fulphila。
在动物生殖实验中,当怀孕兔子接受 pegfilgrastim 的累积剂量为建议的人类剂量的4 倍时(依体表面积换算),增加胚胎致命性及自然流产的发生。当母体的剂量大约相当于人类的推荐剂量时(依体表面积换算),产生母体毒性的征兆(减少体重增加及食量)及降低胎儿的体重。所有的试验剂量都没有观察到兔子子代结构上的不正常。怀孕大鼠接受累积 pegfilgrastim 剂量大约为人类推荐剂量的 10 倍时(依体表面积),没有证据显示子代会有生殖及发育毒性。。
授乳母亲
Pegfilgrastim 是否会分泌至乳汁中是未知的。其他重组 G-CSF 很少被分泌于乳汁中及新生儿不会口服吸收 G-CSF。当给予授乳妇女时须注意。
小儿使用
以下段落来自 pegfilgrastim 原开发厂药品之临床试验数据。
尚未建立小儿病人使用 pegfilgrastim 的安全性及有效性。针对 37 位肉瘤小儿病人研究 pegfilgrastim 的不良反应概况及药物动力学。在皮下注射给予 100 mcg/kg 的pegfilgrastim 后,平均(±标准偏差)全身性暴露量(AUC0-inf)在 6~11 岁组(n=10)为22.0 (±13.1) mcg.hr/mL;在 12~21 岁组(n=13)为 29.3 (±23.2) mcg.hr/mL;在最年轻组(0~5 岁,n=11)为 47.9(±22.5) mcg.hr/mL。相同年纪组的最终排除半衰期分别是 20.2 (±11.3)小时;21.2 (±16.0)小时及 30.1 (±38.2)小时。最常发生的不良反应为骨痛。
单次使用注射针筒剂型的 6mg 固定剂量不建议用于小于 18 岁的儿童及青少年。
老年人使用
在原开发厂药品之临床试验中的 932 位接受 pegfilgrastim 的癌症病人,其中 139 位(15%)是 65 岁以上,而其中 18 位(2%)是 75 岁以上。在 65 岁及以上与较年轻的病人之间并没有观察到安全性和有效性上的整体差别。
肾功能损伤
肾功能障碍对于 pegfilgrastim 的药物动力学并没有影响。因此,肾功能障碍病人使用 pegfilgrastim 不需调整剂量。30 位包括末期肾病的不同程度肾功能障碍病人的研究中,肾功能障碍对于pegfilgrastim 的药物动力学并没有影响。
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