血液肿瘤科 陈骏逸医师
壶腹癌的发生率，大约为每10万人中0.5～0.9例，预后相对较差，局部性壶腹癌的5年存活率为41%～45%，转移性壶腹癌的5年存活率为4%～7% 。大多数壶腹癌可以区分为肠道免疫组织化学亚型或胰胆免疫组织化学亚型；胰胆亚型的预后较差，中位存活期分别为为 72-80 个月 与 33-41 个月。这两种亚型尚无针对性的治疗，也没有足够的科学证据可用于具体的治疗建议在辅助或缓和疗护情况下制定。所以无法给予术后辅助治疗的明确建议，但目前壶腹癌治疗的决策应该在跨学科的整合肿瘤委员会中讨论，并且应该考虑组织学亚型。缓和治疗可以针对免疫组织化学亚型给予大肠癌、胰脏癌和胆管癌的策略。
目前壶腹癌的首选治疗方法是胰头根治性肿瘤手术切除术和系统淋巴结切除术。五年总存活率在 10% 到 75% 之间，取决于临床分期。
根据数据库中 5625 例壶腹癌的分析发现，组织学诊断为原发性腺癌。壶腹癌的解剖学定位非常接近胆总管、胰管和十二指肠的上皮细胞，这意味着所有三种细胞类型都可能与壶腹癌腺癌的起源有关。在此基础上，应该更详细地描述壶腹癌的组织病理学特征，将其分为肠亚型和胰胆亚型，但在组织病理学上较不可能对胆道和胰脏来源进行进一步的亚型分析。
除了部分十二指肠的壶腹癌外，肠亚型的壶腹癌也常出现，其组织形态与大肠癌相似，而胰胆管亚型的壶腹癌则类似胰脏癌和胆管癌的生长模式。仅凭组织形态学并不总是能够区分壶腹癌的亚型，因此可以借助免疫组织化学标记物进行染色。在这里，通常肠亚型的壶腹癌会表达结肠癌已知的标记物，例如CDX2和CK20，而胰胆亚型的壶腹癌则表达胆管癌和胰腺癌已知的标记物，例如CK7。但高达 20% 的壶腹癌其实是包括这两种亚型，称为“混合型”，目前尚无明确的诊断标准。
壶腹癌的亚型的会对预后有相关的影响：胰胆的壶腹癌的之中位数生存期为33-41个月，而肠道亚型壶腹癌则有72-80个月。但胰胆癌亚型的壶腹癌的存活率也明显优于胰脏癌。
分子基因学检测 助力壶腹癌的诊断
近年来，随着次世代基因定序（NGS）的日益普及，更详细地分析壶腹癌的分子亚型便成为可能。在迄今为止最大的根据「全外显子组」的研究中，胰胆癌亚型的壶腹癌最常表现出 KRAS 和 TP53 基因突变，而肠道亚型胰的壶腹癌大多 有APC 基因的致病性突变也增加。壶腹癌也有少部分患者在基因ERBB2、PIK3CA、BRAF 和JAK3 可以发现了致病性突变，这些都可能为壶腹癌标靶治疗提供潜在的应用点，因此基于NGS 的诊断对于晚期壶腹癌的疗护中会很有帮忙。此外，在 3%的壶腹癌的病例中，会检测到微卫星不稳定性的状况。因此应该对壶腹癌进行免疫检查点抑制剂方面的免疫组织化学诊断测试，决定是否该治疗的参考。
壶腹癌的首选治疗方法是手术治疗，通常以胰头根治性肿瘤切除术和系统淋巴结切除术。这包括切除胆囊和总胆管，从胆囊管、十二指肠和特雷茨韧带之后的第一个空肠环的分支直接开始，将胰头作为一个整体切除。沿着肝十二指肠韧带的局部淋巴结、胰脏上缘一直到腹腔动脉以及门静脉、脾脏/脾动脉和脾/脾静脉之间的三角区完成切除。重要的是根治性切除术，可以采用保留幽门的胰十二指肠切除术（PPPD）或 Whipple 手术。大约有 80% 壶腹癌的患者属于局部晚期或淋巴结阳性。
壶腹癌即使在早期可以手术切除阶段，其预后也很差，这引发了一个问题：手术后之辅助治疗概念是否有可能改善病程。首先值得关注的是，总结目前胆管癌和胰脏癌治疗标准的大型临床研究，均未纳入壶腹癌患者。第一项前瞻性研究于 2002 年来自日本。研究人员研究了化疗Mitomycin-C和5-FU的术后辅助给药，对于壶腹癌患者而言，并没有带来显著的生存优势。
第二项也是迄今为止最大的前瞻性研究，则是 2015 年发表的 ESPAC-3 临床试验，其中包括 428 名壶腹周围的癌症患者（其中总共有 297 例壶腹癌）。这项研究显示，使用 5-FU 或gemcitabine术后化疗可延长存活期，但并未达到显著性的统计学上之差异。在壶腹癌患者中，与 5-FU 术后化疗组存活时间为57.8 个月，和仅观察等待治疗组（40.6 个月）相比，gemcitabine术后化疗组存活时间最长（70.8 个月）。若依据组织学亚型进行的分析，并未显著改变对治疗的反应。在多变量分析中，术后辅助化疗与改善存活时间相关。
但在一项纳入112 名患者的研究表明， gemcitabine术后辅助化疗可改善胰胆亚型壶腹癌患者的预后，存活时间从13 个月延长至32 个月，而gemcitabine术后辅助化疗似乎对肠型壶腹癌患者的存活时间有负面影响。这项观察结果与 2020 年发表的一项大型 (人数有976) 之国际多中心匹配队列分析相呼应：在这项研究中，似乎只有胰胆亚型才能从基于gemcitabine的辅助化疗中受益。一项欧洲多中心研究（于 2020 年发表）得出了类似的结论，该研究纳入了 214 名患者（胰胆型壶腹癌：140 名，肠道型壶腹癌：74 名）。在这项研究中，辅助治疗显示出对于胰胆亚型患者，有增加存活的优势，存活时间从65个月延长至85个月，但肠道亚型患者则没有增加存活的优势。
相较之下，美国一项收录了 357 名患者的回顾性多中心研究，则未显示出相关的增加存活时间的优势。然而，需要记住的是，接受化疗的群体数目很小（胰胆型壶腹癌：31人，肠道型壶腹癌： 34人），且治疗概念也存在着差异。韩国最近发表的一项研究显示，在亚型特异性的分析中，使用5-FU 辅助化疗于肠道壶腹癌之辅助治疗，与用于胰胆和混合型患者之辅助治疗相比，会具有增加存活时间的优势，但该研究缺乏对照组。
迄今为止最大规模的研究 (人数有4190)，基于美国国家癌症数据库的数据，比较了术后辅助化疗 (占比为21%) 和术后放化疗 (占比为16%) 以及术后只有追踪 (占比为63%)，发现了术后辅助治疗对于增加存活时间的优势，尤其是局部晚期肿瘤（N+、T3/T4、Grade 3）的患者。这项研究没有提供组织学亚型的详细信息，也没有详细定义术后辅助治疗方案，这意味着得出的结论之意义是有限的。
一些较小的回顾性研究也发现，术后辅助的同步5-FU之放化疗对淋巴结扩散之患者，俱有潜在的增加存活时间的优势。 2015 年发表的一项荟萃分析也是如此，其中包括 10 项回顾性研究和 3361 名患者，该研究显示放化疗在淋巴结扩散和局部晚期肿瘤中具有增加存活时间的优势。迄今唯一一项前瞻性研究-EORTC 40891 试验，收录了 93 名壶腹周围癌患者，并未发现术后辅助同步放化疗之治疗有显著的增加存活时间的优势。因此术后辅助放化疗在壶腹癌的重要性仍不清楚，蛋是在手术切除边缘仍有微观肿瘤的晚期病例中，可以讨论术后辅助放化疗的使用。
有关术后辅助治疗的明确建议，必须在整合相关科际之肿瘤委员会中讨论。下图显示壶腹癌患者的可能治疗方案。
壶腹癌患者的可能治疗方案
关于壶腹癌中的缓和症状性的疗护之研究数据，甚至比术后辅助治疗中的数据还要少。2010 年发表的具有里程碑意义的ABC-02 胆管癌试验，实施了gemcitabine和顺铂的治疗，试验确实包含了壶腹癌患者，但他们的人数太少了，总共410 名患者中只有20 名壶腹癌患者，以至于无法得出深刻的结论。 2021 年发布的 ABC-06 试验中的情况类似，该试验测试了 FOLFOX 作为胆管癌二线治疗与最佳支持性治疗的比较。 2009 年发表的一项2期临床试验结果显示 化疗方案CAPOX 对 30 名患者壶腹周围肿瘤的治疗有效性。总之，根据目前的数据，无法提出任何具体一致性的建议，其结果是，在我们看来，只有一种务实的方法仍然存在，从组织病理学和分子基因学上对缓和症状性的治疗，应该根据患者，肠癌或胰胆之亚型分类来决定。
壶腹癌是一种组织学和分子病理学异质性肿瘤，由于目前缺乏大型随机试验结果可以参照，其临床治疗在很大程度上仍然不一致。除了分期之外，在决定治疗方案时还可以考虑亚型，并且可以参照亚型遵循类似于胰腺癌、胆管癌或肠癌的模式进行治疗。而在跨学科肿瘤委员会中对每个病例进行单独的差异化讨论，应该更是需要的。
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