血液肿瘤科 陈骏逸医师
偏头痛主要是由抑钙基因相关胜肽（CGRP-calcitonin gene related peptide）对于周边及中枢刺激，造成血管的扩张与发炎，讯号经三叉神经传递到脑部感受到疼痛所导致的结果，因此以抑钙基因相关胜肽为标靶的疗法便成为治疗偏头痛的根据。然而神经已经被证明在肿瘤相关的微环境中发挥重要作用。
由于口腔具有特色性的神经支配，口腔鳞状细胞癌也经常伴随有癌症相关疼痛的明显特征。而三叉神经节中最丰富的神经肽，当属降钙素基因相关胜肽（calcitonin gene-related peptide /CGRP），目前发现CGRP对各种癌症的癌症发展，以及癌症相关的疼痛方面，有着极重要的双重作用。
不只是CGRP与治疗偏头痛的发作有相关，其他的神经肽，例如:PACAP-38 (pituitary adenylate cyclase–activating peptide 38) 和 nitric oxide (NO)，都被视为潜在的血管扩张剂，也都与偏头痛的发作有关。临床研究发现，偏头痛患者接触到这些神经肽物质会引发偏头痛的发作。
在三叉神经节的神经元中，约半数的神经元在神经末梢，会释放出含有CGRP的囊泡。一旦释放，CGRP会结合到相邻脑膜血管上的平滑肌细胞，启动蛋白激酶 A（protein kinase A），进而导致血管的舒张。
研究也发现，CGRP 会作用于脑动脉血管，其浓度与细胞内的cAMP 呈正相关。因此，如何在 CGRP 途径的各个作用点上进行阻断，成为近年来偏头痛治疗与预防药物研发的关键。这些新型药物与过去常用的非专一性药物（乙型阻断剂、抗忧郁药物、抗癫痫药等）本质上大有所不同，是专门针对偏头痛病理机转设计的，因此作用效果较快，且副作用较少，
而目前上有NURTEC (纽舒泰，Rimegepant Sulfate)⼝溶锭。或是传统的偏头痛治疗药物—Triptans（翠普登），作用于5-HT1B 或 5-HT1D 受体，或是新型的 Ditans类药物作用于 5-HT1F受体，都能够调节 CGRP 的释放。目前用来预防头痛发作的肉毒杆菌素，以及NURTEC治疗在 CGRP 的调控上也扮演重要的角色。也因此，以CGRP作为目标的治疗模式正如火如荼般地蓬勃发展。
与正常器官类似，癌症也会建立自己的微环境来满足其动态生长的需求。此微环境可能是: 包括细胞外基质、血管、淋巴管，以及隔间神经。血管在肿瘤微环境中的作用已目前已被广泛地探索。然而，抗血管新生治疗癌症的疗效已被证明不能令人满意，并且有越来越多的研究发现神经在各种癌症中，扮演着举足轻重的作用。所以，本文之后会探讨了 CGRP 在癌症的发生，以及癌症相关疼痛作用上的潜在分子机制。
而做为三叉神经节中最丰富的神经肽，降钙素基因相关胜肽 (CGRP) 对各种类型的癌症，例如:骨肉瘤和乳癌等的发生与发展，和癌症相关的疼痛上，发挥着双重的作用。
疼痛是影响癌症患者生活质量优劣之最常见的因素之一，75-95% 的转移性或晚期癌症患者曾经经历过癌症引起的疼痛。不同类型的癌症与癌症相关的疼痛的发生率会有所不同。例如，乳癌通常只有在转移到骨骼后，才会感到疼痛。
最初，在甲状腺髓样癌患者的肿瘤组织和血清中，发现了高水平的 CGRP。随后的研究强调了CGRP对非小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤、前列腺癌、甲状腺髓样癌的临床诊断上有其价值。
最近，Angenendt 等人分析了来自五个的国际队列，超过 1,500 名特征明确的急性髓性白血病患者中编码 CLR、CALCRL 的基因的表达水平，揭示了 CALCRL 转录水平的增加与完全缓解率的降低有关。以及5 年总存活率和无事件存活率的改善。
CGRP 影响肿瘤行为的一种方式是其具备强大的血管舒张作用。先前对CGRP 敲除的小鼠进行研究发现，内源性CGRP 促进了Lewis 肺癌小鼠的肿瘤相关血管生成和肿瘤生长，并且给予CGRP 拮抗剂CGRP8-37 或去神经的支配，反而更显著抑制了肿瘤生长和肿瘤相关血管生成。
多项研究显示CGRP可以直接调节各类癌症的发生与发展，大量的文献报告了CGRP受体复合物在癌细胞中的表现。 CGRP 已被证明能够改变转移性乳癌细胞系的趋化动力能力，并增加其受体的表达。此外，已经证明CGRP可以增加前列腺癌PC-3细胞和骨肉瘤细胞的侵袭能力。但总体而言，CGRP 不只在癌症相关的疼痛，其在口腔癌症中更发挥着重要的作用。
而整个人体系统和局部肿瘤微环境中的免疫功能受损与抑制，是否与口腔癌症患者的不良预后相关，这点值得更进一步的研究。
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