血液肿瘤科 陈骏逸医师
肠道益生菌能够转化人体无法直接利用的植物纤维素和多醣，进而影响消化、吸收、代谢和免疫等生理功能，且肠道益生菌与代谢疾病（例如肥胖、第2型糖尿病、脂肪肝）、消化系统疾病、过敏与自体免疫疾病、癌症、神经退化性疾病与忧郁症等息息相关。于是，使用个人化肠道益生菌，可以正确且积极地调整肠道微生物相的多样性，以及调整各菌种间的比例，来促进抗癌免疫力。
CIK(细胞激素诱导杀手)细胞是透过扩增外围血液中的单核细胞产生，进而让其具有天然的T 细胞受体(TCR)和自然杀手细胞的受体 (NKR)，可以进行癌症识别功能的 T 细胞混合物。 CIK细胞疗法已用于实体瘤和血液癌症。然而搭配个人化益生菌的使用，可否促进CIK细胞疗法的抗癌效果?
例如: 肠道益生菌中的丁酸梭菌，许多人可能都搞不清楚这是甚么；但如果改称其为”妙利散”，相信有许多人都知道。这是一支早在 1933 年由日本研发出的益生菌，其菌株命名为 CBM588。这支益生菌除了平时可用作维护肠道菌相健康以外，由于其对于抗生素有良好的耐受性，可以预防或缓解因为抗生素治疗所引发的腹泻问题。
另外，近来脑肠轴的观念大行其道，临床研究也发现丁酸梭菌与抗忧郁药物一同服用时，能够有效缓解忧郁症状。更令人惊奇的是，同时使用丁酸梭菌可以大幅增加免疫检查点抑制剂的反应率。在 Nature Medicine 发表的临床一期报告显示，在肾脏癌4期的病人中，如果单独使用免疫检查点抑制剂，肿瘤治疗的反应率大约为 20%，符合一般的预期。但如果同时使用免疫检查点抑制剂加上口服肠道益生菌中的丁酸梭菌，能够大幅地增加治疗反应率至大约 6成以上。
发表在2024年International Journal of Biological Sciences医学期刊上的一篇研究，致力于探讨肠道益生菌搭配CIK细胞治疗，能否强化CIK细胞之抑制大肠直肠癌细胞发生腹膜癌转移和肝转移的抗癌能力。该研究使用裸鼠之肠癌转移腹膜癌变和肠癌肝转移的平台，证明益生菌搭配CIK细胞治疗，可以相较于单纯只用一种CIK细胞或肠道益生菌疗法，更为减少大肠直肠癌细胞发生腹膜转移和肝转移的出现。
也就是倘若CIK细胞疗法，可以搭配个人化肠道益生菌(经过自动化微流体生物芯片之严谨平台分析后，所客制化出的益生菌)，可否更显著地抑制大肠直肠癌细胞的生长、增殖、腹膜转移和肝转移与存活方面，都显著优于单独使用任何一种疗法，主要透过下调癌细胞的增殖和存活讯号路径。
而越来越多的研究证实，癌症免疫治疗是继手术、化疗、标靶治疗和放射治疗之后，第五大的癌症标准治疗方式。与其他四种疗法不同，癌症免疫疗法主要着重于增强病患本身免疫的系统抗癌能力，而不是直接杀死癌细胞。而重建癌友之抗癌免疫力的在台湾也可行的方式，则是免疫细胞疗法。事实上，体外输入之CIK免疫细胞疗法，可以透过搭配肠道益生菌的共同合作，进而活化免疫细胞，来消除癌细胞。
而该研究发现到，搭配个人化的肠道益生菌可以显著抑制大肠直肠癌细胞的活力、癌细胞聚落的形成，以及癌细胞迁移和侵袭能力。与没有搭配个人化肠道益生菌相比，搭配个人化肠道益生菌治疗后之癌细胞，癌细胞粒腺体中的细胞色素C之表达（粒线体完整性的指标）会明显降低。
使用较低剂量数目之CIK 细胞（1:1比例）治疗，抑制大肠直肠癌细胞的能力会出现显著地减少；但如果改用较高剂量CIK细胞（1:10）搭配个人化的肠道益生菌治疗的癌细胞，抑制大肠直肠癌细胞的能力会出现显著地提高。
首先，体外研究表明，较高剂量CIK细胞（1:10）搭配个人化的肠道益生菌治疗的组合，在抑制大肠直肠癌的细胞活力、癌细胞聚落的形成与增殖、癌细胞的转移和生物活性能力等各方面，都会显著优于单独使用其中一种的治疗。
其次，CIK细胞疗法与个人化的肠道益生菌，在减弱大肠直肠癌适应性免疫抗性的生物标记，和介导大肠直肠癌细胞生物学和存活功能的讯号传递路径方面，具有相似的抗癌活性。
第三，体内实验发现，益生菌或CIK细胞疗法都能够显著抑制大肠直肠癌细胞的活性和转移能力，而这两种治疗方案相结合可以进一步地加大其抑制了大肠直肠癌活性和转移能力。大肠直肠癌细胞之存活和增殖讯号，会被益生菌或 CIK 细胞疗法显著地去抑制，并且当这两种治疗方案的结合，则可以更进一步强化其抑制，导致大肠直肠癌细胞的凋亡和死亡增加。
大肠直肠癌细胞之转移仍然是癌症相关死亡的主要原因，且造成长期存活率非常低，这表明晚期大肠直肠癌的治疗仍然是一项艰巨的挑战，这促使医生为晚期大肠直肠癌患者制定更为创新的治疗方案。
有趣的是，越来越多的证据表明，益生菌可以藉由几种可能的机制在预防和抑制大肠直肠癌的方面发挥关键作用，包括:
- 肠道菌群的变化，
- 抑制致癌化合物，
- 与致病和腐败微生物群进行竞争、
- 上调宿主的免疫反应、
- 透过调节细胞凋亡来抑制癌细胞的分化和增殖活性、
- 抑制酪胺酸激酶讯号路径。
此外，先前的许多研究表明，输入体外扩增的CIK细胞可以有效消除癌细胞。大肠直肠癌之细胞株（即 HCT 116 和 SW620）的细胞活力、生长、增殖、迁移和侵袭能力，都可被益生菌或 CIK 细胞给显著抑制，同时也发现以剂量依赖性方式去显著且逐步地抑制上述的指标。
重要的是，当益生菌和 CIK 细胞疗法结合，在抑制大肠直肠癌细胞之细胞株（即 HCT 116 和 SW620）中上述指标方面，提供了更大的控制效果。此外，体外研究证实，当益生菌和 CIK 细胞疗法结合，应用于大肠直肠癌细胞之细胞株的治疗上，更能有效增强了细胞的凋亡和粒线体的损伤，导致大肠直肠癌细胞死亡。因此，进行动物模型研究去测试益生菌和 CIK 细胞疗法结合治疗的方案，对抑制大肠直肠癌细胞之腹膜和肝脏转移的效果。
当益生菌和 CIK 细胞疗法结合，会更加地去抑制大肠直肠癌细胞的增殖、粒线体之完整性。与没有搭配个人化肠道益生菌者相比，益生菌治疗后癌细胞中粒线体的完整性会明显被破坏。使用较低剂量数目之CIK 细胞（1:1比例）治疗大肠直肠癌细胞后，这种粒线体完整性破坏的情形会更为显著；而在使用较高剂量数目之CIK 细胞（1:10比例）治疗，或是使用较低剂量数目之CIK 细胞（1:1比例）搭配益生菌的治疗，都会让大肠直肠癌细胞中，粒线体的完整性会更加地明显被破坏，其中以益生菌搭配较高剂量数目之CIK 细胞（1:10比例）治疗后的大肠直肠癌细胞，其效果是最为明显
益生菌或CIK 细胞疗法对抑制大肠直肠癌细胞的免疫逃脱、迁移，和死亡相关生物标记的蛋白质表现的影响。为了阐明益生菌和CIK细胞疗法对调节大肠直肠癌细胞之细胞株（即 HCT 116 和 SW620）中，大肠直肠癌细胞的免疫逃脱和迁移相关生物标记蛋白水平的影响。
免疫抑制（即适应性免疫抵抗）之指标:PD-L1，和整合素黏着斑激酶:FAK的蛋白表达相关蛋白酪胺酸激酶，在传递讯号以介导多种功能（包括癌细胞之增殖、迁移、黏附和存活）中起着至关重要的作用，在大肠直肠癌细胞之细胞株（即 HCT 116 和 SW620）中，益生菌的治疗均可以显著抑制PD-L1的蛋白表达与FAK蛋白酪氨酸激酶。此外，这两个参数于CIK 细胞治疗后，也会进一步显著地降低，尤其是在较高剂量数目之CIK 细胞（1:10比例）治疗后。有趣的是，益生菌和CIK 细胞联合治疗后会进一步去加强抑制大肠直肠癌细胞之细胞株（即 HCT 116 和 SW620）中的PD-L1 和FAK，尤其是在当搭配较高剂量数目之CIK 细胞（1:10比例）治疗后。
益生菌或CIK 细胞疗法会抑制大肠直肠癌细胞的肝脏转移和腹膜之转移。而透过益生菌搭配CIK 细胞治疗，可以进一步显著降低肝脏转移和腹膜转移之肿瘤体积。此外，未经治疗的大肠直肠癌动物中所得到的肿瘤总数、肿瘤重量和腹水量，会明显地比较多，但使用益生菌搭配CIK 细胞治疗的大肠直肠癌动物中，这些参数则是明显减少，特别是使用透过益生菌搭配高数量之CIK 细胞细胞疗法。有趣的是，一些临床试验表明，对于晚期肺癌患者，CIK细胞疗法搭配化疗，会比单纯化疗具有更好的疗效。
益生菌搭配CIK 细胞治疗，会影响肝脏转移肿瘤之PD-L1 和 FAK 的表现。
为了评估益生菌和 CIK 细胞对于抑制肝脏转移肿瘤中之大肠直肠癌细胞的PD-L1 和 FAK 水平的影响，是最为明显有效。
PD-L1蛋白在癌细胞的免疫逃脱（即适应性免疫抵抗）中起着根本性的作用，而FAK在传递与癌细胞的增殖、迁移、黏附和存活相关的传递信号中，有着至关重要的作用。益生菌或 CIK 细胞治疗都会显著抑制大肠直肠癌转移至肝脏的肿瘤中 PD-L1 和 FAK 的蛋白质水平，而益生菌搭配 CIK 细胞治疗则会更进一步强化这显著抑制蛋白质水平的表现。另一方面，在接受益生菌或CIK 细胞治疗的大肠直肠癌转移至肝脏的肿瘤，细胞凋亡和DNA 损伤生物标记的蛋白质水平会显著增加，而在接受益生菌搭配 CIK 细胞之联合治疗，对于大肠直肠癌转移至肝脏的肿瘤细胞凋亡和DNA 损伤的生物标记蛋白质水平，会进一步地增加。益生菌治疗、CIK 细胞治疗以及这两种疗法的联合治疗，确实是可以显著且逐步地提高肿瘤的消除率。
p-JAK 和p-STAT1 的蛋白质表现水平，即JAK-STAT1 讯号传导路径的组成部分，此在细胞的存活、增殖和肿瘤形成中起着至关重要的作用，此外，Ras/Raf/MEK/ERK的讯号通路在大肠直肠癌细胞的增殖、存活和转移中，起着至关重要的作用。因此，我们也测量了这些讯号参数的蛋白质水平，结果显示细胞增殖/转移讯号传导的四个生物标记Ras、β-Raf、p-MEK1/2和p-ERK1/2的蛋白质表现水平，表现出与各组间JAK-STAT1讯息传递路径生物标记相同的模式。这样，我们的研究结果证明，这三种癌细胞存活讯号路径在大肠直肠癌诱导后第 28 天在肝实质中被活化。重要的是，这些讯号路径被益生菌和 CIK 细胞显著抑制，并被益生菌和 CIK 细胞联合治疗进一步抑制。
JAK-STAT1、PI3K/Akt/mTOR、Ras/Raf/MEK/ERK是三个重要的讯号通路，在细胞存活、增殖以及肿瘤形成、生长和转移中发挥同样重要的生物学作用。因此，有必要研究哪条讯号路径在大肠直肠癌生长、转移和存活中起着根本性的作用。因此，三个讯号传递路径在大肠直肠癌中显著地上调。然而，这三个讯息传递路径会被益生菌或CIK细胞明显地抑制，并被益生菌搭配CIK细胞联合疗法更进一步明显地抑制。因此，这项体内研究证实了这三个讯息传递路径会共同参与大肠直肠癌的生长、增殖、转移和存活。一个独特的发现是，这三个讯号路径也会被益生菌或 CIK 细胞治疗给它显著抑制，而益生菌和 CIK 细胞的组合，会更进一步受到显著抑制。
因此，益生菌 + CIK 细胞联合的治疗方疗法可能成为晚期大肠直肠癌患者的创新疗法，尤其是对常规疗法无效的患者。
图示说明搭配个人化肠道益生菌 可否促进CIK细胞疗法的抗癌效果及潜在机制。参考文献:Int J Biol Sci . 2024 Nov 11;20(15):6162–6180.
Probiotic-facilitated cytokine-induced killer cells suppress peritoneal carcinomatosis and liver metastasis in colorectal cancer cells
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