文: 癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师
癌细胞进行上皮间质转化（EMT）发展，其过程涉及许多机转，而且会造成癌细胞转化，获得侵袭、局部与远程转移、对于抗癌药物的抗药性。
简而言之，BMP7和肝细胞生长因子（HGF）负责维持细胞上皮表现型。这两种分子可以维持E-钙粘蛋白和Smads 1,5,7和8表达，并阻断Smads 2和3表达。另一方面，外源性或内源性的因子所引发的炎症反应会导致Th17 / Treg平衡失调，而合成IL-6后刺激NFκB并诱导上皮间质转化（EMT）发展过程。上皮间质转化（EMT）发展过程晚期会产生糖基化终产物（AGEs）诱导蛋白质结构交联，刺激单核细胞为主的炎症反应及氧化反应和最终Snail蛋白的上调，导致上皮间质转化（EMT）发展出来。这些效果都是通过称为RAGES的特定接收器来调节的。
而反应性氧化物（ROS）产生氧化反应，并刺激TGF-β，αSMA，RAS / RAF / MEK / ERK级联反应和基质金属蛋白酶（MMPs）上调，导致癌细胞的迁移，启动侵袭性能力。 TGF-β启动过表达Snail，Slug，N-钙黏着蛋白，Smads 2、3，这些都与EMT诱导的经典途径有关，并下调E-钙粘着蛋白和Smads 1、5、7和8、TGF-β，也刺激RhoA / ROCK，最后刺激了NFκB。生长因子还刺激RAS / RAF / MEK / ERK级联和MMPs的上调，再次诱导癌细胞进行迁移和侵袭。同样，它们刺激P13k /整联蛋白连接的激酶（ILK）/蛋白激酶B（Akt）级联，并且GSK3β被阻断。发炎性细胞激素如IL-6，还刺激信号转导和转录激活因子3（STAT3），血管内皮生长因子（VEGF）和MMP，也会诱导癌细胞迁移、侵袭和诱导血管生成。最后，Notch-1C直接诱导间质基因，如N-钙黏着蛋白。
而癌细胞的上皮间质转化（EMT）发展过程中的关键事件，天然的植物化合物占有重要的预防癌症进展的角色。会对EMT过程进行干扰，针对机转中的诸多讯号传递路径作为干扰目标。举例如下:
白花丹素透过增加ZO-1表达，黄芩苷藉由降低IL-1β作用；芍药甙、Eupatolide、没食子酸、Cairicoside E通过阻断Smad 2/3磷酸化，或是α–茄碱，蛇床子素透过E-钙粘蛋白的表达上调，香豆素导致上皮间质转化（EMT）发展过程受到阻断。
而Betanin、肉桂提取物、Genisteín，Withaferin A、Gedunin，、Celastrus orbiculatus提取物、Celastrol、黑色水稻花青素、Duchesnea提取物、C ordycepin、氯化两面针、Phoyunnanin E、表儿茶素-3-没食子酸酯和厚朴酚、没食子酸、Piperlongumine、Brusatol、小蘗碱，也会导致上皮间质转化（EMT）发展过程受到阻断。而植物化合物中的厚朴酚，小白菊内酯，黄芩苷和黄芩素也可以透过抑制NFk-β信号传导起作用，进行干预EMT。
植物化合物中的酸性plectranthoic也会透过抑制NEDD9 / Rac1信号传导对EMT进展过程进行干扰作用。另外像是Cryptotanshinone、Resveratrol、Oximatrina、Ligustrazina、Osthole，coumarin、codonolactone、Betanin、Tannic acid、Cinnamomum cassia extract、 Cairicoside E、Gentiopicroside、Genistein、Paeoniflorin、Gambogic acid、Arctigenin、Curcumin、黄芩苷和黄芩素、Cairicoside-E，则是透过阻断TGF-β-1信号传导对EMT进展过程进行干扰作用。而白藜芦醇则会因为下调Hedgehog（Hn）信号的传导，以及白藜芦醇、芍药甙、Jatrophone，Gedunin、白花丹、和厚朴酚、Phoyunnanin E，没食子酸、 Piperlongumine、Brusatol、Nimbolide、黄芩苷和黄芩素等，则是会透过Twist和ZEB表达的降低，对于EMT进展过程进行干扰作用。透过下调Snail表达干扰EMT进展过程的植物化合物有:白藜芦醇、蛇床子素、香豆素、芍药甙、Gedunin、Celastrol、两面针、白花丹素、Phoyunnanin E、Piperlongumine、小蘗碱和Nimbolide。
有些植物化合物通过抑制Nrf2介导的氧化反应信号与传导途径干扰EMT进展过程，例如：Betanin，Salvianolic-acid-A和Plumbagin。Phoyunnanin、表儿茶素-3-没食子酸酯、Gigantol和Eupatolide等则是透过抑制粘着斑激酶（FAK）/ AKT信号传导去对EMT进展过程进行干扰。至于小蘗碱，Nimbolide和姜黄素等则借着P13K / Akt传导途径的阻断对EMT进展过程进行干扰。而Withaferin A、Jatrophone、Ginsenoside-Rb1和Withaferin-A等植物化合物通过阻断Wnt /β–连环蛋白Wnt传导途径，以及Celastrol、Sulforaphane、Arctigenin、Plumbagin、Curcumin和Luteolin等，对于β–连环蛋白表达的下调，发挥对EMT进展过程进行干扰的作用：。
其他植物化合物对EMT进展过程进行干扰的作用，列举如下:
透过MMPs表达的下调起作用者：α–茄碱，白藜芦醇，肉桂提取物，芍药甙和南蛇藤（Celastrus orbiculatus）提取物。
藉由抑制IL-6活性起作用：黄芩苷和Polyphyllin-I。
通过阻断Notch-1信号传导起作用：Gedunin，Nimboliden和Luteolin。
透过N-钙粘蛋白表达的下调起作用：单宁酸，芍药甙，Gedunin，Celastrus orbiculatus提取物，Celastrol Duchesnea indica，虫草素，氯化二氮嘧啶，和厚朴酚，Phoyunnanin E，Gigantol，没食子酸，小蘗碱和Nimbolide。
透过下调波形蛋白的表达起作用：α–茄碱单宁酸，肉桂提取物，芍药苷，Withaferin A，Jatrophone，Gedunin，Celastrus orbiculatus提取物，Celastrol黑米花青素，Duchesnea indica，氯化两面针，白花丹，Phoyunnanin E，Gigantol，Gallic酸，小蘗碱和Nimbolide。
经由纤连蛋白表达下降起作用：单宁酸，肉桂提取物，Jatrophone，Withaferin A，黑米花青素，Duchesnea indica，表儿茶素-3-没食子酸酯，没食子酸和小蘗碱。
通过下调α-SMA表达起作用：Betanin，Celastrol和Salvianolic-acid-A。
通过阻断细胞外信号调节激酶（ERK）讯号传导路径起作用：Arctigenin，Gigantol，Eupatolide和Nimbolide。
通过阻断STAT-3讯号传导路径起作用：Honokiol和Polyphyllin-I。
通过阻断哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）讯号传导路径起作用：Nimbolide。
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