EGFR 突變非小細胞肺癌併發(軟)腦膜轉移（Leptomeningeal Metastasis, LM）為臨床預後最差的極致難題，在高劑量第三代 EGFR標靶治療及鞘內化療相繼失效後，面臨無標準全身治療的窘境。
在非小細胞肺癌的精準治療時代，第三代 EGFR-標靶治療（如:Osimertinib 雙倍劑量 160mg qd）極大地改善了伴有中樞神經系統轉移患者的預後。然而，當腫瘤侵犯軟腦膜與蜘蛛網膜下腔，形成軟腦膜的轉移時，血腦屏障（BBB）與血-腦脊液屏障（BCSFB）的物理阻隔，加上腦脊液循環中腫瘤細胞的高度異質性，使得治療極具挑戰。
臨床上，這群患者在經歷高劑量的標靶治療攻防、腦部放射線治療以及 CSF 導向的鞘內/腦室內化療（Intrathecal/Intraventricular Chemotherapy）後，一旦再次出現疾病的惡化（PD），往往伴隨著嚴重神經功能缺損與惡劣的體能狀態。傳統的後線單藥化療、或免疫單藥之治療對腦脊液內的微環境收效甚微，臨床急需要能夠同時穿透、並重塑免疫與血管微環境的全新救援策略。
雙抗作用機制與臨床實證
依沃西單抗（Ivonescimab, AK112）作為 PD-1/VEGF 雙特異性抗體，結合pemtrexed與鉑類化療，在極度難治的重度治療過之腦膜轉移患者中展現出顯著的中樞神經系統與全身控病能力。
發表於 2026 年世界肺癌大會（WCLC）的這項單中心真實世界研究，精準聚焦於「高劑量三代 標靶治療 失敗」這一未被滿足的臨床痛點。研究納入 2024 年 9 月至 2025 年 12 月期間治療的 33 例極度難治性 EGFR 突變 NSCLC 併發 LM 患者，以下為該研究的幾項關鍵突破性數據：
患者的既往治療線數中位數高達 4 線），66.7% 接受過超過4種的治療，72.7% 的基線 ECOG PS 為 2-3 分。31 例經 CSF 細胞學證實，29 例伴有腦實質轉移，且所有患者均接受過 CSF 導向的鞘內/腦室內的化療，代表了臨床上極端棘手的晚期後線人群。
中位整體存活時間（mOS）達到 8.54 個月；依據 RANO-LM 標準評估的軟腦膜轉移的中位數特異性無進展生存期（LM-PFS）達到 6.54 個月。
雙重的緩和率與控病率：
中樞神經系統的治療客觀緩解率（ORR）為 20.7%，疾病控制率（DCR）高達 82.8%。
全身病灶（RECIST v1.1）的治療客觀緩解率為 24.0%，DCR 高達 92.0%。
雖然 45.2% 的患者發生 ≥ 3 級治療相關不良事件，但主要是源自於化療骨架，沒有任何患者因毒性反應而永久停用依沃西單抗，展現了良好的安全性與耐受性。
我們該如何理解依沃西單抗在軟腦膜轉移這種「免疫荒漠」與「屏障嚴密」區域發揮作用的分子機制？我們可以將其比喻為現代足球戰術中的協同防守反擊，或是俄烏戰爭中的雙重封鎖戰術：
軟腦膜轉移的腫瘤細胞就像是對方死守在禁區內的鐵桶陣，不僅自己搭起了一座高牆（血腦屏障），還派出了兩名頂級球員作弊：一名是「後勤供給員」-VEGF，負責在場邊源源不絕地輸送新球鞋和能量補給，並製造混亂的場地，發生腦水腫與異常血管；另一名則是「裁判偽裝者」（PD-L1），讓邊裁對他們的犯規視而不見。
傳統單藥的治療就像只派一名球員去逼搶，根本無法破網。而依沃西單抗（Ivonescimab）這張「雙特異性抗體」卡牌，就像是一位具備雙重能力的頂級巨星：一隻腳直接踢飛了「後勤供給員」，阻斷 VEGF，降低腦血管的通透性、減輕腦水腫並促進血管正常化，協助化療藥物的滲透與穿入，另一隻手則撕下「裁判偽裝者」的面具，阻斷 PD-1，進而重啟 T 細胞的殺傷力。這種協同效應讓化療這支「前鋒部隊」能夠輕鬆地突破防線，在腦脊髓液這個原本的禁區內完成精準射門。
在這場對抗難治性腫瘤合併有軟腦膜轉移的戰役中，軟腦膜下腔是敵軍築起頑強防禦工事的孤立堡壘。敵軍一方面透過大量分泌 VEGF 打造不規則的工兵橋樑與補充線，讓腫瘤血管生成與異常滲透，導致我方前線嚴重積水-腦水腫與高顱壓；另一方面利用 PD-1 機制設置了電磁干擾網，讓我方的精銳打擊部隊（T 細胞）失去目標識別能力。 依沃西單抗的投入，相當於同時部署了「海馬斯火箭」阻斷 VEGF，與「反電磁干擾陣列」（阻斷 PD-1）。一方面破壞敵軍的補給橋樑、消除前線積水，改善腦部血管微環境與降低顱內壓，使pemtrexed與鉑類等「重型裝甲部隊」（化療藥物）得以順利跨越屏障推進；另一方面徹底癱瘓敵軍的電磁干擾，讓免疫打擊部隊重獲精準2k7定位能力，達成對軟腦膜癌細胞的立體打擊。
臨床應用與未來展望
依沃西單抗聯合pemtrexed/鉑類為EGFR標靶治療失敗後的軟腦膜轉移提供了強而有力的挽救治療（Salvage Strategy），奠定了未來前瞻性研究的基礎。
基於這項 WCLC 2026 的臨床發表，在診療實務中面對此類EGFR標靶治療 阻斷後仍出現軟腦膜進展的難治性的患者，我們可以歸納出以下幾項臨床轉化與實踐要點：
- 多模態評估標準（RANO-LM）的導入： 臨床評估軟腦膜轉移之療效時，單靠 RECIST 1.1 評估顱外病灶遠遠不夠。必須結合臨床神經功能症狀、神經影像學（腦部及全脊髓磁振造影）以及 CSF 細胞學/ctDNA 的動態變化，嚴格採用 RANO-LM的標準來精準定義 CNS 的真實響應。
- 血管正常化與藥物遞送的協同效應： VEGF 阻斷會帶來的血管正常化（Vascular Normalization），能夠有效改善腦脊液循環區的間質高壓（Interstitial Fluid Pressure），這解釋了為何依沃西單抗能顯著增強培美曲塞/鉑類在中樞神經系統內的細胞毒性殺傷效果。對於併發嚴重腦水腫或高顱壓症狀的軟腦膜轉移患者，此方案具備雙重的治療價值。
- 聯合鞘內治療的綜合管理： 在本研究中，27 例（8%）患者同時接受了 CSF 導向的鞘內/腦室內治療。這提示我們，全身性雙抗聯合化療與局部 CSF 導向治療並不衝突，兩者結合可能形成「全身微環境重塑 + 局部高濃度打擊」的雙重夾擊效應。
結語
依沃西單抗聯合化療填補了 EGFR-標靶治療之強化治療後，軟腦膜轉移無標準全身方案的空白，為這群極重度預處理的患者帶來了突破性的生存希望。
這項發表於 WCLC 2026 的真實世界研究，首次在「高劑量三代標靶治療失敗且經過鞘內化療」的極端難治性軟腦膜轉移隊列中，證實了 PD-1/VEGF 雙特異性抗體聯合化療的可行性與臨床療效。
對於這群過去生存期僅以週或月計算的患者而言，意義非凡。這項突破不僅為腫瘤科醫師在面對軟腦膜轉移之後線救援治療時提供了堅實的循證依據，也為未來開展前瞻性三期臨床試驗劃下了極具價值的里程碑。
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