血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
晚期胃癌治療長年面臨藥物選擇有限、療效瓶頸與副作用顯著等挑戰。 對於 HER2 陰性的晚期或轉移性胃腺癌患者而言，傳統化療加上CLDN18.2單株抗體（如 Zolbetuximab）或免疫檢查點抑制劑（如 Nivolumab）雖然帶來了新的希望，但在臨床實務上，患者常因嚴重的腸胃道反應（如劇烈噁心、嘔吐）或腫瘤靶點表達量不足而影響治療成效。隨著精準腫瘤學與抗體工程學的進步，精準標靶與免疫標靶藥物正邁入全新的紀元，如何在提升抗腫瘤活性的同時降低全身性毒性，成為當前胃癌醫療的關鍵突破點。
Givastomig（研發代碼：ABL111 / TJ033721）為一全新設計的雙特異性抗體，透過獨特的分子工程開創精準免疫新局。 本文將由臨床腫瘤科醫師的專業視角，為您詳細拆解 Givastomig 的條件性激活機制、最新 Ib/II 期臨床試驗數據，並橫向對比熱門的 CLDN18.2 抗體藥物複合體（ADC），深入淺出探討其在胃癌治療中的前景。
ADC（Antibody-Drug Conjugate，抗體藥物複合體）是新一代的精準抗癌藥物，被譽為「生物導彈」或「魔術子彈」。ADC 藥物由三個主要部分組成：
- 單株抗體（Monoclonal Antibody）：具備高精準的導航能力，專門用來辨識並結合癌細胞表面的特定抗原。
- 連結子（Linker）：將抗體與化療毒素穩定連接，確保藥物在抵達癌細胞前不會提早脫落。
- 細胞毒性小分子藥物（Payload / 化療藥物）：具有極強的毒殺效果，進入癌細胞內部後才釋放，能直接破壞癌細胞。
傳統 4-1BB 激動劑的「雙面刃」與胃癌治療瓶頸
傳統免疫激動劑雖具強效抗腫瘤潛力，但嚴重的全身性免疫反應與器官毒性限制了其臨床應用。 在腫瘤免疫微環境中，4-1BB（CD137）是刺激 T 細胞活化與增殖的關鍵共刺激受體。然而，早期研發的 4-1BB 激動劑（Agonist）一旦進入人體循環，就像是「全台大範圍無差別的升級警報」，不僅腫瘤周邊的 T 細胞被活化，連肝臟等正常器官中的免疫細胞也被無差別喚醒，進而引發嚴重的免疫相關不良反應（irAEs），特別是致命的肝毒性（Hepatotoxicity）與全身性細胞激素釋放（Cytokine Release）
。
Givastomig 的獨特機制、臨床數據與 ADC 對比
Givastomig 透過三重分子結構設計，成功解決了傳統 4-1BB 激動劑的肝毒性瓶頸。 該藥物並非抗體藥物複合體（ADC），而是一款 CLDN18.2 × 4-1BB 的雙特異性抗體（Bispecific Antibody），其作用機制包含以下核心特色：
- 腫瘤導向結合（Tumor-directed Binding）：
藥物的一端具備高親和力，能精準鎖定並結合胃癌細胞表面的密羅蛋白 18.2（Claudin 18.2 / CLDN18.2）。
- 條件性激活（Conditional Activation）：
只有當 CLDN18.2 端與腫瘤細胞上的標靶完成結合並形成「交叉連結（Cross-linking）」後，另一端的 4-1BB 結構才會被觸發，進而活化腫瘤微環境（TME）中的 T 細胞。
- Fc 區域沉默（Fc-silenced）：
進行了 N300A 基因突變工程，消除與免疫細胞 Fc 接收器（Fc receptors）的結合力，避免無謂的免疫活化，大幅降低全身性細胞激素釋放與肝毒性風險。
Givastomig 就像是配備了「高雄捷運閘門雙重感應驗票機」。只有當乘客把悠遊卡（CLDN18.2 標靶）精準嗶過閘門感應區時，另一側的通行門（4-1BB 活化端）才會順暢開啟放行 T 細胞投入戰鬥。如果沒有在特定車站感應（沒有結合到癌細胞），通行門絕不開啟，因此不會造成全身交通大塞車（無全身性肝毒性）。
一線胃癌臨床最新數據：刷新歷史紀錄的亮眼成績
一線胃癌 Ib/II 期臨床試驗顯示，Givastomig 聯合療法展現出卓越的腫瘤緩解率與生存期。 在針對 HER2 陰性、CLDN18.2 陽性且 PD-L1 陽性的晚期或轉移性胃腺癌一線治療中，Givastomig 聯合 Nivolumab（Opdivo，保疾伏）及化療（mFOLFOX6）交出了極具說服力的臨床數據：
- 卓越的緩解率：
在 8 mg/kg 劑量組中，客觀緩解率（ORR）高達 77%，疾病控制率（DCR）達到 96%。
- 顯著延長無進展生存期：
中位無進展生存期（mPFS）達 16.9 個月，創下一線胃癌同類臨床試驗的歷史新高。
單株抗體 Zolbetuximab 通常需要 CLDN18.2「高表達」患者才具顯著療效，但 Givastomig 在中度甚至低表達（如 1+ 表現量）的患者中，仍觀察到強烈的抗腫瘤活性。
美國 FDA 已於 2026 年 6 月授予其快速通道資格（Fast Track Designation）。目前其全球隨機化 II 期臨床試驗已完成首例患者給藥，預計於 2027 年公布頂線數據（Top-line results）。
- Givastomig（雙抗）與 CLDN18.2 ADC 的橫向對比
雙特異性抗體與抗體藥物複合體（ADC）在胃癌治療中機制互補，各有臨床優勢。
治療維度 | Givastomig (雙特異性抗體) | CLDN18.2 ADC (抗體藥物複合體) |
核心機制 | 透過腫瘤標靶導向，在腫瘤微環境中條件性活化患者自身的 T 細胞以殺傷癌細胞。 | 利用抗體精準導航，將高毒性小分子化療毒素（Payload）送入癌細胞內進行毒殺。 |
旁觀者效應 (Bystander Effect) | 依賴活化後的 T 細胞釋放細胞毒性因子，引發局部免疫效應。 | 具強烈旁觀者效應，釋放的毒素可穿透殺死周邊 CLDN18.2 陰性的腫瘤細胞。 |
毒性特徵 | 以輕度免疫相關不良反應為主（如輕度轉氨酶升高、噁心），無顯著肝毒性或重度腸胃道毒性。 | 毒性多與 Payload 相關，常見骨髓抑制、周邊神經病變及較明顯的噁心與黏膜炎。 |
標靶表達依賴性 (CLDN18.2) | 廣譜性較佳，低至中度表達患者仍可藉由免疫放大效應獲益。 | 對中高表達患者療效尤佳，目前臨床亦積極拓展至低表達族群。 |
臨床觀點與未來展望
Givastomig 作為 First-in-class 的雙特異性抗體，為晚期胃癌治療帶來了機制的重大突破。 從臨床醫師的角度來看，Givastomig 不僅克服了傳統 4-1BB 激動劑嚴重肝毒性的瓶頸，更減輕了 Zolbetuximab 等單株抗體常伴隨的劇烈腸胃道副作用。同時，它完美融合了 4-1BB 帶來的長效免疫記憶潛力與高緩解率。
展望未來，Givastomig 與現行的 CLDN18.2 ADC 形成「免疫活化」與「精準毒殺」的雙軌補完關係。無論是一線胃癌的維持治療，或是後線克服藥物抗藥性，Givastomig 都展現出龐大的臨床價值。隨後的3期註冊臨床試驗結果，非常值得腫瘤科醫療團隊與患者持續密切關注。
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