血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
CLDN18.2 為晚期胃癌與胃食道交界處腺癌的重要靶點，T-cell Engager (簡稱TCE) 透過雙/三特異性結構連結 T 細胞與腫瘤，提供超越傳統單株抗體的新一代治療思維。
在晚期胃癌與胃食道交界處腺癌的治療藍圖中，HER2 與 PD-1 抑制劑雖已開創先河，但腫瘤的高度異質性（Heterogeneity）與免疫冷腫瘤（Cold Tumor）特性，仍讓多數患者面臨治療瓶頸。
近年來，Claudin 18.2（CLDN18.2）成為高度矚目的 Tumor-specific 標靶。隨著單株抗體 Zolbetuximab 的臨床驗證，如何進一步活化患者自身的 T 細胞以達到更深層、持久的腫瘤消退，成為當前抗癌藥物研發的核心焦點。CLDN18.2 T-cell Engager（TCE / BiTE）正是此趨勢下的突破性工具。
一、傳統單株抗體的限制與胃癌異質性的高牆
胃癌異質性強且傳統 ADCC 機轉受限，傳統單抗需要極高的 CLDN18.2 表達量才能發揮作用，導致受惠病人群受限。
晚期胃食道交界處腺癌在臨床處置上極具挑戰性。雖然 CLDN18.2 在正常組織中僅隱藏於胃黏膜上皮細胞間的緊密連接（Tight Junctions），但在腫瘤細胞惡性轉化、細胞極性（Cell Polarity）喪失後，會異常高表達並完全暴露於細胞表面，提供了絕佳的標靶攻擊窗口。
然而，傳統的裸抗體（Unconjugated Monoclonal Antibody，如 Zolbetuximab）主要依賴抗體依賴性細胞毒殺作用（ADCC）與補體依賴性細胞毒殺作用（CDC）。這類機轉在臨床應用上有兩大限制：
- 門檻高：
臨床試驗顯示，傳統單抗往往需要腫瘤組織達到非常高的表達標準（例如：染色強度大於或等於2+ 且比例大於或等於75%）才能展現顯著的臨床獲益。
- 異質性逃脫：
胃癌腫瘤內部常存在 CLDN18.2 陰性與陽性細胞交錯的狀況，單純靠 ADCC 難以澈底清除低表達或陰性的腫瘤區域。
二、CLDN18.2 TCE 的創新機轉
TCE 透過雙特異性結構強制拉近 T 細胞與腫瘤細胞，形成免疫突觸，並藉由旁觀者效應清除周圍陰性腫瘤細胞。
為了克服上述瓶頸，雙特異性與三特異性 T-cell Engager（TCE）應運而生。其分子架構一端結合腫瘤表面的 CLDN18.2，另一端結合 T 細胞表面的 CD3 分子，強行將細胞毒殺性 T 細胞（CTLs）拉近至胃癌細胞旁，形成免疫突觸（Immune Synapse），誘導 T 細胞依賴性細胞毒殺作用（TDCC），釋放 Granzyme B 與 Perforin。
若將免疫系統比喻為棒球賽，T 細胞就是具備強大殺傷力的高速火球投手，但如果沒有捕手精準定位，投手的球很容易「暴投」或無法精準奪三振。TCE 分子就像一位世界級的捕手：其一隻手（CLDN18.2 端）以高親和力牢牢抓緊跑壘的胃癌細胞，另一隻手（CD3 端）則以調控過的低親和力輕輕勾住 T 細胞。這種設計既能精準將 T 細胞拉到好球帶完成殺傷，又能避免 CD3 端過度拉扯導致 T 細胞在休息區暴走，降低全身性細胞激素風暴（CRS）的風險。
胃癌的異質性就像對手陣營裡有高有矮、防守難以一對一封鎖。傳統單抗只能防守身上貼有 CLDN18.2 貼紙的球員；但 TCE 活化 T 細胞後，T 細胞會釋放大量的 IFN-gamma與 TNF-alpha。這就像啟動了全場壓迫防守與擋拆聯防，不僅能直接得分（殺傷 CLDN18.2 陽性細胞），釋放的因子還能波及並消滅旁邊沒有貼紙的 CLDN18.2 陰性「旁觀者」腫瘤細胞，達成全方位的網羅。
小分子的 BiTE 雖然殺傷力強，但在體內容易被快速清除。DR30318 等三特異性分子額外結合了人類血清蛋白（HSA），這就像足球賽中的體能大師與中場控球核心，能夠長時間保持體能，將體內半衰期延長至 41.8 小時以上，確保抗癌火力在長時間的聯賽（治療週期）中不中斷。
三、 代表性藥物研發進展與臨床實證
AZD5863、AMG 910 與 DR30318 等代表性工程化分子，正在積極進行早期臨床試驗，展現優異的結構平衡與抗腫瘤活性。
目前全球與台灣均有數個 CLDN18.2 TCE 項目推進至早期臨床階段：
研發代號 / 藥名 | 結構設計與分子特色 | 研發代號 / 藥名 | 結構設計與分子特色 |
AZD5863 | 2+1 架構雙特異性抗體 對 CLDN18.2 具高親和力，對 CD3 採低親和力調控。 | AZD5863 | 2+1 架構雙特異性抗體 對 CLDN18.2 具高親和力，對 CD3 採低親和力調控。 |
AMG 910 | 延長半衰期型 BiTE (HLE-BiTE) | AMG 910 | 延長半衰期型 BiTE (HLE-BiTE) |
DR30318 | 三特異性 T-cell Engager (52.3 kDa) 針對 CLDN18.2、CD3 及人類血清蛋白（HSA）。 | DR30318 | 三特異性 T-cell Engager (52.3 kDa) 針對 CLDN18.2、CD3 及人類血清蛋白（HSA）。 |
四、 臨床應用的關鍵思維與突破口
透過 Affinity-balanced 設計可控制 On-target, Off-tumor 毒性；低表達覆蓋率與聯合 PD-1 抑制劑則為未來轉化醫學的核心方向。
在臨床轉化過程中，醫師需重點關注以下三個維度：
- On-target, Off-tumor 毒性的控制：
正常胃黏膜仍存在微量的 CLDN18.2 表達。TCE 強效活化 T 細胞時，可能引發胃黏膜壞死、嚴重噁心與嘔吐。當前藥物設計多採用「Affinity-balanced」（高 CLDN18.2 親和力 / 低 CD3 親和力）或邏輯閘（Boolean-logic AND-gate）機制，確保僅在腫瘤高密度表達處形成穩定結合，藉此兼顧安全性。
- 擴大受惠病人群（覆蓋低表達患者）：
與 Zolbetuximab 嚴格的大於或等於75%高表達門檻不同，TCE 具備極高的細胞毒殺放大效應。臨床前數據證實，即便在 CLDN18.2 中度或低表達的胃癌細胞中，TCE 依然能誘發強大的 TDCC 作用，有望突破過往只有少數患者能接受標靶治療的困境。
- 組合療法的協同效應（Synergy）：
TCE 活化 T 細胞後，常伴隨 PD-1/PD-L1 通路的代償性上調。將 CLDN18.2 TCE 與 Anti-PD-1 免疫檢查點抑制劑或標準化療（如 Fluoropyrimidine/Platinum）聯合，能顯著提升 IFN-gamma 分泌、延緩 T 細胞耗竭（T-cell Exhaustion），達到一加一大於二的協同抗腫瘤效果。
結語
CLDN18.2 TCE 結合精準標靶與強效免疫活化，是翻轉晚期胃癌治療困境的關鍵下一代免疫治療策略。
總結而言，CLDN18.2 TCE 憑藉其獨特的雙/三特異性結構設計，成功將強大的 T 細胞免疫火力精準引導至胃癌細胞。透過優化 CD3 親和力與延長半衰期的分子工程，不僅降低了毒性風險，更藉由旁觀者效應破除胃癌腫瘤異質性的僵局。隨著 AZD5863、AMG 910 及 DR30318 等臨床試驗的持續推進，以及與免疫檢查點抑制劑聯合方案的深化，CLDN18.2 TCE 展現出極具前景的轉化潛力，有望在不久的將來為晚期 G/GEJ 腺癌患者帶來更具深度與持久度的臨床獲益。
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