血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
當傳統免疫檢查點抑制劑面臨瓶頸，醫學界發現透過精準限制天門冬醯酸（Asparagine Deprivation），竟能為疲憊的免疫系統注入強心針。
在過往的觀念中，大家總認為剝奪氨基酸等營養素會讓所有細胞一律「餓死」；然而 2025 年發表於權威期刊《Nature Metabolism》的重磅研究顛覆了這項認知。研究指出，精準調控天門冬醯酸（簡稱Asn）的濃度，不僅能直接餓死高代謝的腫瘤細胞，更能像「特訓軍隊」般重新編程 CD8+ 細胞毒殺性 T 細胞（CTL），大幅提升其抗腫瘤適應性與毒殺能力，為復發或轉移性鼻咽癌、膀胱癌與消化道癌症帶來全新的協同治療希望。
腫瘤微環境的「糧食搶奪戰」與免疫阻斷劑的耐藥困境
PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑雖然徹底改變了癌症治療的版圖，但許多實體腫瘤患者仍會面臨原發性或繼發性抗藥（Resistance）。 腫瘤細胞為了快速增殖，會在腫瘤微環境（TME）中大量掠奪天門冬醯酸（Asparagine, Asn）與穀氨酰胺（Glutamine）等關鍵氨基酸，造成微環境極度貧瘠，導致腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）陷入嚴重耗竭狀態（Exhaustion）。
這就像是在高壓的職場環境中，如果公司老闆（腫瘤）把資源、加班費全部搜刮一空，底下的基層員工（CD8+ T 細胞）自然會陷入「靜音休職」的集體倦怠（Burnout），就算此時政府給予政策鼓勵（施打PD-1免疫檢查點抑制劑藥物），員工也沒有體力與士氣去執行任務。
此外，在膀胱癌等實體瘤中，高濃度的 Asn 還會擔任腫瘤細胞的「幫兇」，與天然免疫受體 RIG-I 結合並促成 E3 泛素連接酶 CBL 介導的降解，進一步壓制 I 型干擾素（IFN-I）通路，讓 T 細胞無法有效募集與浸潤。因此，如何解除這種代謝壓迫並重新喚醒 T 細胞，成為現今臨床腫瘤學最核心的課題。
限制天門冬醯酸（Asn Deprivation）的三重協同機制
利用左旋天門冬醯胺酶（L-asparaginase,簡稱 ASNase）進行天門冬醯酸剝奪，能透過「代謝重編程」、「解鎖天然免疫」與「重塑微環境」達到三重打擊。 過去 ASNase 主要應用於急性淋巴性白血病（ALL），如今老藥新用（Drug Repurposing），在實體癌症的臨床前與臨床同情使用中展現出驚人的效益。
- 細胞毒殺性 T 細胞（CTL）的「逆境健身房」：代謝重編程與 ROS 雙相信號
當外源性 Asn 遭到限制時，CD8+ T 細胞並未死亡，反而觸發了一套特殊的雙相適應與代謝重編程機制。
限制了Asn 會短暫引發 CD8+ T 細胞的粒線體複合物 I（Complex I）功能不足，進而產生適度的活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）。這就像是把 T 細胞送進了高海拔的「低氧高壓訓練營」，適度的生理壓力（ROS）並未擊垮它，反而扮演了關鍵的第二信使。
- 適度的 ROS 促進了轉錄因子 NFAT（活化 T 細胞核因子）與 AP-1 的核易位（Nuclear Translocation）。當NFAT 入細胞核後，改變了效應基因位點的染色質開放性（Chromatin Accessibility），促使 T 細胞大幅上調干擾素-γ（IFN-γ）和顆粒酶 B（Granzyme B）等關鍵毒殺因子的表達與分泌。T 細胞同步加強了對穀氨酰胺（Glutamine）的利用與重整，維持其在腫瘤微環境中的適應性（Fitness）。
這就像近年來在台灣引發熱烈討論的「高強度間歇訓練（HIIT）」或是「寒冷刺激（冰浴）」。適度給予身體一點生理壓力（ROS 增加），反而能激發細胞內的自我修復與代謝潛能。原本陷入倦怠的 CD8+ T 細胞，經過這場「 Asn 限制特訓」後，不僅沒有被餓垮，反而在微環境中展現出強大的生存力與殺傷力！
- 解除 RIG-I 抑制與微環境趨化因子重塑
除了直接強化 T 細胞，剝奪 Asn 還能打破腫瘤細胞的免疫逃逸屏障。
2025 年發表於《JCI》的研究顯示，透過敲低天門冬醯酸合成酶（ASNS）或給予 ASNase，能阻斷 CBL 介導的 RIG-I 降解，穩定 RIG-I 並重啟 IFN-I 通路。
同時，在胃癌與大腸癌的模型中，Asn 剝奪能驅使腫瘤微環境釋放更多的趨化因子（如 CXCL9、CXCL10），如同在腫瘤內部拉響「緊急集合警報」，精準招募大量效應 CTL 浸潤至腫瘤核心，與PD-L1免疫檢查點抑制劑療法產生強烈的協同效應。
最新臨床與前臨床數據：實體癌症治療的重大突破
2025 年的最新數據證實，天門冬醯酸剝奪結合免疫檢查點抑制劑，能大幅提升客觀緩解率（ORR）並延長無進展生存期（PFS）。
癌症類型 / 模型 | 治療策略與配方 | 關鍵機制突破 | 臨床 / 前臨床數據表現 |
復發/轉移性鼻咽癌 ( | L-asparaginase +Pembrolizumab | 促進 CD8+ T 細胞浸潤，大幅提升腫瘤內毒殺因子表現 | 降低體內 EBV DNA 複製數，腫瘤顯著縮小，顯著延長 PFS 並提升 ORR。 |
膀胱 | ASNS 基因敲低 / ASNase +PD-1 免疫檢查點抑制劑療法 | 解除高 Asn 對天然免疫受體 RIG-I 的抑制，重啟 IFN-I 通路 | 顯著增加腫瘤內 CD8+ T 細胞浸潤，有效打破對免疫檢查點抑制劑的抗藥性。 |
胃癌與大腸癌
| ASNase +免疫檢查點抑制劑療法 | 抑制高 ASNS 腫瘤細胞，並促使 TME 釋放趨化因子 CXCL9 / CXCL10 | 大幅增加效應 CTL 的募集，展現強烈的協同抗腫瘤效應。 |
數據來源：2025 年《Nature Metabolism》、《JCI》、《Frontiers in Immunology》等權威醫學期刊。
臨床應用的挑戰與未來展望：精準時機與克服補償機制
雖然「飢餓-免疫聯合療法（Starvation-Immunotherapy）」前景看好，但在臨床轉化上仍需克服給藥時機與腫瘤補償性耐藥等挑戰。
- 給藥時機的雙刃劍效應：
天門冬醯酸在 T 細胞極初期的活化階段仍具備一定生理需求。過早或全盤的耗竭可能會短暫延遲 T 細胞的初期活化。因此，臨床上如何與免疫檢查點抑制劑進行「階梯式」或「交替式」給藥，是發揮最大效益的關鍵。
- ASNS 補償性上調與聯合抑制：
部分固體腫瘤或 T 細胞在面對極度限制時，可能會啟動應激機制，上調天門冬醯酸合成酶（ASNS）自我供給。目前醫學界正積極開展結合 ASNS 抑制劑（如 ASX-173）或自噬抑制劑（Autophagy Inhibitors）的全新聯合療法，以期封鎖腫瘤的後路。
開啟實體癌症代謝免疫治療的新頁
天門冬醯酸限制打破了過去「代謝治療」與「免疫治療」各自為政的藩籬，證實適度的代謝應激反而能成為免疫細胞的「催化劑」。
過往我們總擔心營養剝奪會損傷患者的免疫力，但 2025 年的重磅研究告訴我們：透過精準調控天門冬醯酸（Asn），我們不僅能精準飢餓腫瘤細胞，更能將老藥 L-asparaginase 轉型為強力的免疫檢查點抑制劑之增敏劑。隨著更多臨床試驗的推進，這種「飢餓-免疫聯合策略」勢必能為廣大對免疫檢查點抑制劑耐藥的實體瘤患者，帶來更具突破性的生存希望！
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