血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
大腸直腸癌治療的瓶頸與免疫戰場的困局
大腸直腸癌高居全球癌症死亡率第二位，晚期轉移患者的五年存活率急遽下降至 15%，急需突破性的治療思維。
雖然大腸直腸癌局限性或區域性淋巴結轉移患者在手術與圍術期照護進步下，5 年存活率可達約 75%，但一旦進入第四期遠端轉移，5 年存活率便陡降至僅剩 15%。即使我們擁有 FOLFOX、XELOX 或 FOLFIRI 等強力的化學治療方案以及多種標靶藥物，腫瘤復發與多重抗藥性依然是懸在患者頭上的達摩克利斯之劍。
傳統化療與標靶治療如同大規模地毯式轟炸，雖然能消滅主主力部隊，卻難以根除偽裝的殘存敵軍。
這就如同近年來的美伊戰爭與中東區域衝突-美軍憑藉強大的空中優勢與重型火砲，能迅速摧毀敵方的固定基地與重型裝備，如同化療消滅快速分裂的腫瘤主體，但隱藏在城鎮巷弄間的非正規游擊隊（如:微小轉移灶與癌症幹細胞），卻往往能躲過第一波轟炸。當正規軍撤退或減緩火力時，這些隱匿的敵軍便會重新集結，發動反撲。傳統治療的「累積之毒性」更像是戰場上的「平民附帶損害」（Collateral Damage），常使得患者的骨髓功能與肝腎器官在達到完全清剿前就已無法承受。
免疫檢查點抑制劑雖開啟了癌症免疫治療的新紀元，但其適用族群在大腸直腸癌中是相當受限的。
過去十年，免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors）徹底改變了腫瘤學的治療版圖。免疫檢查點抑制劑的作用機制就像是在混亂的戰場上發布「辨識敵我指令」，解除腫瘤細胞對 T 細胞的「偽裝信號（PD-1/PD-L1）」。然而在大腸直腸癌領域，免疫檢查點抑制劑只對具備高微衛星不穩定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的少數晚期患者展現顯著療效。對於佔絕大多數（約 85-90%）的微衛星穩定型（MSS/pMMR）患者，腫瘤微環境依然呈現冷腫瘤（Cold Tumor）狀態，單靠解開免疫煞車是根本無法發揮作用。
二、細胞激素誘導殺手細胞（CIK）療法的機制解析與實證分析
細胞激素誘導殺手細胞（CIK）是透過體外擴增自體免疫效應細胞，再回輸至患者體內進行精準殺傷的個人化細胞治療。
過繼性細胞免疫療法（Adoptive Immunotherapy）的概念，正是直接將「精銳部隊」送入戰場。細胞激素誘導殺手細胞（CIK）療法是利用患者自體的周邊血液之單核細胞（PBMCs），在體外經過干擾素-gamma、抗 CD3 單株抗體及高濃度 IL-2 等細胞因子的誘導與刺激擴增，養成的一群具有高度殺傷力且具備異質性（Heterogeneous population）的免疫效應細胞群。
CIK 細胞產物主要包含傳統 T 細胞（CD3+CD56-）、自然殺手細胞（NK cells, CD3- CD56+）以及核心效應細胞-自然殺手樣 T 細胞（NK-like T cells, CD3+CD56+。臨床輸注標準通常要求 CD3+CD56+的T細胞之比例必須大於 40%。
一般的 T 細胞就像是恪守嚴格交戰守則的正規軍，必須透過「主要組織相容性複合體（MHC Class I）」這個「身分識別證」來認定敵我。然而，狡猾的腫瘤細胞常會剔除自身的 MHC-I 表現來逃避打擊。此時，CIK 細胞中的 CD3+CD56+自然殺手樣 T 細胞就如同美軍的「海豹六隊」或「快速反應特種部隊」。它們配備了熱顯像儀與非 MHC 限制性（MHC-unrestricted）識別系統，能透過 NKG2D 等受體直接辨識腫瘤表面異常表達的壓力配體（Stress ligands），即使癌細胞將其敵軍身分證（MHC 缺失），特種部隊依然能精準將其殲滅。
（二） 系統性文獻回顧與綜合分析實證
2023年發表於《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》的大型綜合分析納入 70 項研究共 6,743 位大腸直腸癌患者，完整評估了 CIK 療法的臨床效益。
為了釐清 CIK 療法在大腸直腸癌中的真實療效與最適臨床配置，Adelaide 大學學者的最新研究匯整了 MEDLINE、Embase、CNKI 及萬方數據庫中跨越中英文的所有臨床試驗，最終納入了 70 項平行對照研究（含 3,203 位 CIK/DC-CIK 治療組與 3,540 位對照組）進行統合分析。
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臨床評估終點 |
統計效應值 |
95% 置信區間 |
P 值與異質性 |
臨床意義總結 |
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整體生存期 (OS) |
HR = 0.59 |
0.53 – 0.65 |
P < 0.00001; |
顯著降低 41% 死亡風險 |
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無進展生存期 (PFS) |
HR = 0.55 |
0.47 – 0.63 |
P < 0.00001; |
顯著降低 45% 疾病化的風險 |
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客觀緩解率 (ORR) |
RR = 0.65 |
0.57 – 0.74 |
P < 0.00001; |
非事件率顯著降低，提升腫瘤縮小率 |
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安全性/副作用 (Toxicity) |
HR = 0.59 |
0.16 – 2.25 |
P = 0.44 |
不會額外增加嚴重毒性反應 |
CIK 療法可大幅延長患者整體生存期與無進展生存期，且不增加額外毒性。從數據可見，在標準治療（如 FOLFOX、XELOX 等化療方案）基礎上加用 CIK 療法，能顯著改善患者的整體生存期（HR = 0.59，死亡風險下降 41%）與無進展生存期（HR = 0.55，惡化風險下降 45%）。在 1 年、3 年與 5 年生存率方面，CIK 組均展現出統計學上的絕對優勢。
CIK 療法的安全性極佳，主要副作用僅為短暫且可控的发燒。在安全性評估中，兩組的總體不良反應發生率無統計學差異。CIK 輸注最常見的特異性反應為發燒（發生率約 6.7% 至 29.9%），通常為輕度至中度，且可自行退卻或僅需簡單退燒處置。這意味著 CIK 療法就像是為正規部隊提供了「精準空照情報支援」，既提高了殲敵效率，又不會對宿主造成額外的全身性破壞。
（三） 亞組分析的關鍵臨床啟示
核心摘要：隨機對照試驗（RCT）與非 RCT 亞組皆證實了 CIK 療法的實質臨床效益。除回顧性研究的選擇性偏誤後，單獨分析 8 項前瞻性 RCT 的整體生存期數據，CIK 療法的效益依然極為顯著（HR = 0.57），證明其帶給病患之臨床獲益，並非來自研究設計的偏差。
無論是早期（2/3期）的術後輔助治療或是晚期（第四期）轉移性患者，CIK 療法均展現卓越的助益。數據顯示，2/3期患者接受 CIK 治療的整體生存期之HR為 0.64；而第四期轉移性患者的整體生存期的HR亦達到 0.57。這說明無論是用於清理術後微轉移灶（清剿殘存的游擊隊），還是減緩晚期轉移病灶進展（控制主戰場形勢），CIK 都能發揮功用。
聯手樹突細胞（DC-CIK）並未比單純使用 CIK 療法，帶來額外的整體生存期優勢。臨床上常將樹突細胞（DC）與 CIK 聯合應用（DC-CIK 療法），理論認為樹突細胞能夠呈遞腫瘤抗原、提升引導效率。然而亞組德分析發顯單純 CIK 療法的整體生存期之HR為 0.57，而 DC-CIK 療法的整體生存期的HR為 0.61，兩者無統計學差異（P = 0.58）。
這就像是特種部隊（CIK）本身已經具備獨立搜索與摧毀敵軍的能力，此時額外再派出一支前線偵察小隊（樹突細胞）進行指引，雖然理論上完美，但在實際混亂的戰場（腫瘤微環境）中，特種部隊自身強大的非限制性殺傷力已足以獨當一面，並不需要多此一舉地增加預備程序。
CIK 療法與傳統化療無論是「同時（Concurrent）」給予、還是「順序（Sequential）」給藥，均能維持優異療效。在給藥時機亞組中，同時給藥組（整體生存期之HR = 0.63）與順序給藥組（整體生存期的HR = 0.59），均呈現顯著優於單純化療組。這給予臨床醫師極大的給藥彈性，可根據患者的骨髓恢復狀況與化療週期靈活配置。
結語與未來展望
CIK 細胞療法在大腸直腸癌治療中展現出高度的臨床應用潛力，是兼具療效與安全性的過繼性免疫策略。
總結這項包含 70 項臨床研究與 6,743 例個案的大型綜合分析， CIK 細胞療法為大腸直腸癌的綜合治療提供了一把極具潛力的「精準手術刀」。它不僅能顯著提升患者的整體生存期、無進展生存期與治療有效率，更具備有優良的安全性。
跨國多中心臨床試驗與個人化細胞產品標準化是 CIK 療法邁向全球標準治療的下一步。隨著細胞擴增製程的規範化、流式細胞儀監測的標準化，以及與新一代免疫或標靶藥物的聯合探索，CIK 療法有望在全球大腸直腸癌治療指引中佔據重要的一席之地。對於廣大腫瘤科醫師而言，理解並掌握 CIK 療法的機制與實證，將使我們在面對難治性腸癌時，擁有更充沛的戰術選擇與作戰武器。
資料來源:
Use of cytokine-induced killer cell therapy in patients with colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis
J Immunother Cancer. 2023 Apr;11(4):e006764.
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