血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
靶向 HIF-2α 的小分子抑制劑 Belzutifan 在 VHL症候群相關胰臟神經內分泌腫瘤（pNET）中展現出突破性的客觀緩解率（ORR 達 91%），然而在無 VHL 突變的散發性胰臟神經內分泌腫瘤中療效驟降（ORR 僅 10%），突顯出精準基因分型在臨床決策中的關鍵地位。
驅動基因與假缺氧通路（Hypoxia/Cluster 1 亞型）的激活狀態，決定了靶向治療的成敗，臨床醫師應精準富集適用人群，避免在散發性病例中過度或盲目使用。
胰臟神經內分泌腫瘤的臨床分型與假缺氧困局
VHL 基因失活會導致假缺氧（Pseudohypoxia）訊號通路過度激活，使腫瘤細胞在氧氣充足環境下仍持續促進血管生成與增殖，構成傳統治療反應不佳的根源。
在胰臟神經內分泌腫瘤的臨床診療中，von Hippel-Lindau（VHL）症候群相關的 pNET 與散發性（Sporadic）胰臟神經內分泌腫瘤雖然在組織病理學上有諸多相似之處，但其背後的驅動基因及腫瘤微環境機制卻截然不同。
被誤導的防守陣型 如果把正常的細胞比作一隻訓練有素的足球隊，VHL 蛋白就像是球隊裡的「防守教練（E3 泛素連接酶）」。在正常的氧氣濃度下，防守教練會及時將代表缺氧危機的「前鋒」-HIF-2α（缺氧誘導因子-2α）標記並送出場（泛素化降解）。然而，在 VHL 基因發生突變失活的個體中，防守教練失職了。此時，HIF-2α 這位前鋒即使在完全不缺氧的狀況下，依然在場上瘋狂狂奔，不斷發出「我們正在缺氧、需要支援！」的錯誤訊號（假缺氧狀態，Pseudohypoxia），促使下游血管內皮生長因子（VEGF）等促血管生成因子暴增。
這種假缺氧訊號造成腫瘤微環境中血管異常增生、代謝重組，長期以來成為臨床上對抗 VHL 相關胰臟神經內分泌腫瘤的棘手難題。
Belzutifan 的雙面臨床表現與精準精細化治療
LITESPARK-004 研究證實 Belzutifan 於 VHL-胰臟神經內分泌腫瘤隊列中 ORR 達 91%、DOR 未達到；相反地，LITESPARK-015 研究顯示其於散發性 G1/G2 pNET 的 ORR 僅為 10%、PFS 僅 3.9 個月。 隨著第一款口服高選擇性 HIF-2α 抑制劑 Belzutifan 的問世，這項假缺氧機制的戰術封鎖迎來了轉機。然而，臨床數據呈現出相當震撼的「雙相反應」：
- VHL 相關的胰臟神經內分泌腫瘤：強勢壓制的完美高壓逼緊戰術
在 LITESPARK-004 2 期臨床研究中，Belzutifan 展現了極具突破性的療效：
- 客觀緩解率（ORR）： 在 VHL症候群的胰臟神經內分泌腫瘤隊列（pNET）中達到驚人的 91%（完全緩解 CR 達 32%）。
- 緩解持續時間（DOR）： 尚未達到（Not reached），顯示出極為持久的疾病控制能力。
- 長期追蹤與安全性： 4 年以上的長期追蹤數據顯示，67% 的患者腫瘤持續縮小；主要 3 級以上的副作用為貧血（18%），整體安全可控。
- 適應症拓展： 基于這些數據，美國FDA 已批准其用於晚期惡性嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤（PPGL）。
- 無 VHL基因突變之散發性的胰臟神經內分泌腫瘤：戰術失靈的困境
然而，將 Belzutifan 推廣至無 VHL 突變的散發性（Sporadic）G1/G2 級 胰臟神經內分泌腫瘤時，LITESPARK-015 臨床研究卻給出了冷靜的答案：
- ORR 僅為 10%（7/70）。
- 中位無進展生存期（PFS）僅 3.9 個月。
散發性之胰臟神經內分泌腫瘤的基因圖譜極為複雜，往往伴隨 MEN1、DAXX/ATRX 或 mTOR 通路的多重突變，這好比遇到一支不依賴單一球星、全員皆能得分的球隊。當你傾盡全力封鎖 HIF-2α 時，腫瘤細胞能迅速通過其他備用路線（如 PI3K/AKT/mTOR 或其它生長因子通路）完成得分。因此，單打 HIF-2α 的戰術在散發性胰臟神經內分泌腫瘤中收效甚微。
表 1：Belzutifan 在不同的胰臟神經內分泌腫瘤患者中的臨床研究數據對比
臨床指標 / 特徵 | VHL 相關 pNET (LITESPARK-004) 神經內分泌腫瘤治療 | 散發性 G1-2 級 pNET (LITESPARK-015) 神經內分泌腫瘤精準治療 |
基因型特徵 | VHL 基因胚系突變 (VHL germline mutation) | 無 VHL 突變 (Non-VHL mutated / Sporadic) |
客觀緩解率 (ORR) | 91% | 10% |
中位無進展生存期 (PFS) | 未達到 / 長期持續緩解 | 3.9 個月 |
中位緩解持續時間 (DOR) | 未達到 (Not reached) | – |
核心臨床處置建議 | 優先推薦的口服標靶選擇 (Cluster 1 亞型) | 不應常規用於散發性的胰臟神經內分泌腫瘤，需嚴格富集假缺氧通路激活人群 |
結語：精準醫療下的臨床決策與未來展望
驅動基因決定治療成敗，Belzutifan 應嚴格限定於 VHL 突變或假缺氧通路顯著激活（Cluster 1 亞型）的富集人群，切忌常規盲目用於散發性的胰臟神經內分泌腫瘤。
從 LITESPARK-004 與 LITESPARK-015 的數據對比中，我們得到了極其明確的臨床啟示：驅動基因決定治療效果。Belzutifan 是一款機制極為精確的「狙擊槍」，但只有在缺氧/HIF-2α 通路過度激活的人群中，才能發揮一槍斃命的威力。 在未來的臨床實踐中，我們作為腫瘤科醫師，在為胰腺神經內分泌腫瘤患者制定標靶治療方案時：
- 落實基因檢測與分子分型： 應積極評估患者是否帶有 VHL 胚系突變或 Cluster 1 假缺氧基因特徵。
- 嚴格守護適應症邊界： 避免將 Belzutifan 無差別推廣至未經篩選的散發性的胰臟神經內分泌腫瘤患者，以保障患者的最佳獲益與醫療資源的合理配置。
- 探索聯合治療可能性： 對於散發性或耐藥病例，未來研究需進一步探討 HIF-2α 抑制劑與 mTOR 抑制劑、TKI 或 PRRT 的聯合戰術，以期突破單藥療效瓶頸。
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