血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
發炎性乳癌具有高度侵襲性，其荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之亞型，並非如非發炎性乳癌般溫和，且因在大型臨床試驗中被排除，導致我們長期缺乏 CDK4/6 抑制劑於此特定族群的療效數據。
在治療轉移性荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之乳癌時，早已習慣將 CDK4/6 抑制劑（CDKI）聯合荷爾蒙治療視為標準一線標準治療。不論是 MONARCH-3、MONALEESA-2、3、7 還是 PALOMA-2 等三期臨床試驗，都為我們展示了令人振奮的生存獲益，其中位無惡化生存期（PFS）甚至能直逼或超過兩年。然而，當我們將視線移向「發炎性乳癌」這群患者時，情況卻完全不同。
發炎性乳癌是一種罕見但惡性度極高的乳癌亞型，診斷時常伴隨瀰漫性乳房皮膚紅腫、水腫（橘皮樣改變），且極易發生遠端轉移。大約有三分之一的患者在初診時就已是第四期。 雖然在 發炎性乳癌中，荷爾蒙受體陽性/HER2陰性和HER2陽性之亞型的發生率高於非發炎性乳癌，但最常見的依然是荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之亞型。在常規乳癌中，荷爾蒙受體陽性往往代表著進展緩慢、預後較佳的「溫和」病程；但在發炎性乳癌的腫瘤微環境與侵襲性生物學特性下，荷爾蒙受體陽性之發炎性乳癌的預後，甚至與三陰性或 HER2 陽性患者一樣差。更棘手的是，過往證實CDK 4/6 抑制劑之療效的關鍵隨機對照臨床試驗，幾乎都將發炎性乳癌患者排除在外。這使我們長期處於「將非發炎性乳癌 的數據外推至 發炎性乳癌 治療」的資訊盲區中。
為了解密CDK 4/6 抑制劑於荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之轉移性發炎性乳癌的真實療效，安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）進行了回顧性研究，揭示了該療法在發炎性乳癌中出現顯著縮短的治療時間（ToT）與高比例之腦轉移風險，並透過基因體檢測剖析了抗藥性的潛在機制。
細胞週期調控機制：一場籃球場上的「包夾防守」與「越野傳球」
要理解為何CDK 4/6 抑制劑療法在轉移性發炎性乳癌中會遭遇滑鐵盧，我們必須先複習細胞週期 G1-S 期的轉化機制。在正常的細胞分裂通路中，有絲分裂生長因子激發訊號，使下游的 Cyclin D 與 CDK4/6 結合形成複合物。這個複合物的主要任務，是將細胞內的抑癌蛋白 Retinoblastoma (Rb) 進行磷酸化（加上磷酸基團）。在未磷酸化的狀態下，Rb 蛋白會緊緊抱住轉錄因子 E2F，不讓它亂跑；一旦 Rb 被 Cyclin D-CDK4/6 複合物磷酸化後，結構發生改變，釋放 E2F。重獲自由的 E2F 隨即進入細胞核，啟動 S 期相關基因的轉錄，按下細胞分裂的播放鍵（G1-S phase progression）。
我們使用的 CDK4/6 抑制劑（如 Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib），配合荷爾蒙治療，就像是防守體系中的「經典包夾戰術」：
- 荷爾蒙治療：切斷生長因子或雌激素受體的訊號，好比在前場直接緊盯對方的主力控球後衛（阻斷上游刺激）。
- CDK4/6 抑制劑：在半場實施強力雙人包夾，直接扣住 Cyclin D-CDK4/6 這位關鍵得分後衛，不讓他把球傳給內線的 Rb 蛋白。只要 Rb 沒有被磷酸化（球沒傳到），E2F 就會一直被鎖死，細胞週期便會卡在 G1 期，進而抑制腫瘤細胞增殖。
但在發炎性乳癌這支「侵襲性極強、不按牌理出牌」的對手面前，這套完美的防守體系卻顯得漏洞百出。因為發炎性乳癌細胞攜帶了多重的基因突變，就像是在場上開了外掛的球員：
- PIK3CA / AKT / PTEN 通路的活化：即使我們阻斷了 CDK4/6，對手還可以透過 PIK3CA 或 AKT 突變，直接走「後門快攻」，繞過 Cyclin D-CDK4/6 複合物，經由其他激酶路徑（例如 CDK2-Cyclin E）強行去磷酸化 Rb 蛋白。這就像對手根本不走弧頂傳球，而是直接一記越野長傳、將球送到籃下。
- TP53 突變與細胞凋亡逃逸：高比例的 TP53 突變使癌細胞失去了「裁判（DNA 損傷監控的機制）」的約束，即使細胞週期受到部分干擾，腫瘤依然能無限制增殖。
- RB1 基因的自發性缺失或突變（RB1 loss）：這是最致命的。MD Anderson 的研究指出，在 CDK4/6 抑制劑治療出現失敗後，有大約 8.8% 的患者出現了 RB1 突變。沒有了 Rb 蛋白這個防守閘門，E2F 轉錄因子就會常態性地處於游離活性狀態。這相當於對手直接把我們的球框拆了，不管我們在三分線如何包夾 CDK4/6，只要對手一出手，就是直接得分，細胞週期直入 S 期。
MD Anderson 的關鍵數據：冰冷而殘酷的臨床現實
這項發表於 2026 年、來自 MD Anderson 團隊的回顧性研究，共納入了 58 名轉移性荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之發炎性乳癌 患者。其臨床數據令人警醒：
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臨床指標 |
總體 m發炎性乳癌 族群數據 (N=58) |
歷史非 發炎性乳癌 (三期臨床試驗) 數據參考 |
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中位生存期 (OS) |
26 個月 |
顯著更長 (如 MONALEESA-2 達 63.9 個月) |
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中位無惡化生存期 (PFS) |
7 個月 |
接近或超過 24 個月 (縮短 >50%) |
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中位治療時間 (ToT) |
7 個月 |
顯著更長 |
研究進一步分析發現：
初診分期與治療線數的差異：初診為第三期之後進展為轉移性乳癌的42 名患者與初診為新發性第四期乳癌的16 名患者的中位 PFS 分別為 7 個月與 9 個月，無統計學顯著差異。同樣地，將CDK4/6 抑制劑用於一線或二線治療，其中位 PFS 也僅為 7 個月與 6 個月，且未達到統計學顯著差異。這再次證實了 發炎性乳癌的抗藥性與高度惡性，且不論在何種臨床情境下都是極為頑固。
極高的腦轉移風險：在初診第三期之後進展為轉移性乳癌的 42 名患者中，竟有高達 12 人（28.6%）出現了腦轉移。這暗示著發炎性乳癌具有強烈的嗜神經性及血腦屏障穿透能力，且多數（9/12）是在接受 Palbociclib 治療期間或之後發生。
基因體特徵與耐藥演變：38 名接受次世代基因基因定序（NGS）的患者中，突變檢出率高達 89%。常見突變包括：TP53 (占比47%)、PIK3CA (占比29%)、FGFR1、CCND1、ARID1A 等。ESR1 突變在CDK4/6 抑制劑治療前為 0%，但在CDK4/6 抑制劑治出現失敗後其比例更飆升至 29%，顯示荷爾蒙抗藥克隆的迅速演變。~8.8%患者會出現RB1 突變，同樣僅在治療後被檢測到，印證了 Rb 蛋白功能喪失是獲得性抗藥性的關鍵機制。
結語
面對轉移性 荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之發炎性乳癌，常規的 CDK4/6 抑制劑聯合荷爾蒙療法療效顯著受限；未來的突圍之道在於精準靶向旁路的抗藥機制（如:PI3K/AKT 通路），並在必要時及早轉向化學治療，以應對這場艱難的戰役。
這項來自單一大型機構的真實世界研究，無疑給了我們臨床醫師一記重擊：在常規乳癌中表現優異的 CDK4/6 抑制劑，在發炎性乳癌這隻強悍的隊伍面前，防守效率大打折扣。 既然「CDK4/6 抑制劑聯手荷爾蒙治療」這套經典防守戰術容易被對手的突變基因「旁路過人」，我們的臨床應對也必須更具彈性。
- 提早佈局多靶點防守。針對高度富集的 PIK3CA 突變、AKT 突變，未來應積極考慮CDK4/6 抑制劑聯合 PI3K 抑制劑或 AKT 抑制劑的多聯靶向方案。
- 及時變陣。臨床前研究顯示，對 CDK4/6 抑制劑抗藥的細胞株往往對常規細胞毒性化學治療仍保持著有高度敏感性。因此，在發炎性乳癌的管理中，我們必須更緊密地監控病情進展，一旦發現抗藥跡象（或出現早期腦轉移），應果斷從荷爾蒙聯合療法切換至化療，不宜過度延長無效的靶向嘗試。
- 最後，我們必須強烈呼籲，未來的乳癌關鍵臨床試驗應積極納入 發炎性乳癌 亞群，以精準醫學為導向，為這群與時間賽跑的患者找出更強力的「聯防戰術」。
參考文獻:
Retrospective review of metastatic hormone receptor-positive inflammatory breast cancer patients reveals poor responses to cyclin
dependent kinase 4/6 inhibition
Breast Cancer Res. 2025 Dec 10;28(1):8.
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