血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
晚期膽道癌（Advanced Biliary Tract Cancer）始終是醫師們最棘手的戰場之一。2026年發表於頂尖學術期刊《Journal of Hepatology》的一項重磅多中心、開放標籤的第二期臨床試驗，為我們展示了First-in-class人源化的四價 PD-1/VEGF 雙特異性抗體——依沃西單抗（Ivonescimab） 聯手化療 Gemcitabine 與 Cisplatin 在一線治療中的卓越表現。這項研究不僅打破了既往治療的瓶頸，更透過探索性蛋白質組學（Exploratory Proteomics）揭示了關鍵抗藥標靶 MAP2K7，為我們未來的精準醫療與疾病管理提供了全新視角。
膽道癌第一線治療的歷史瓶頸與免疫微環境困境
傳統Gemcitabine 與 Cisplatin化療方案難破膽道癌第一線治療的瓶頸，而單用免疫檢查點抑制劑之效益有限，所以血管生成與免疫抑制共存的免疫微環境是突破關鍵。
膽道癌涵蓋了肝內膽管癌（iCCA）、肝外膽管癌（eCCA）以及膽囊癌（GBC）。由於其早期症狀極為隱匿，大約有 70% 的患者在初次確診時已演變為不可切除的局部晚期或遠端轉移（Metastatic Disease），整體中位總生存期（mOS）往往落於 12 個月以下。
自 2010 年 ABC-02 臨床試驗奠定Gemcitabine 與 Cisplatin化療方案（即 GemCis 方案）作為標準的第一線全身性治療以來，我們在長達十載的時間裡幾乎停滯不前，Gemcitabine 與 Cisplatin化療方案帶來的整體中位總生存期僅有 11.7 個月。雖然近年來 TOPAZ-1 與 KEYNOTE-966 兩項大型的3期臨床試驗成功證明，在整體中位總生存期的骨架上加用PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑能夠帶來統計學上顯著的整體中位總生存期會有所改善，但臨床上的絕對獲益幅度仍有極大的提升空間。為什麼單純加用免疫單抗的邊際效益有限？這源於膽道癌極具特異性的腫瘤微環境 ：
- 腫瘤血管新生成與免疫抑制（Immunosuppression）的交織：血管內皮生長因子（VEGF）高度表達不會僅促使異常的腫瘤血管生成，導致腫瘤內部高間質壓力、缺氧，更會抑制樹突狀細胞的成熟，並招募髓系來源抑制細胞（MDSC）與調節性 T 細胞（Treg）。
- T 細胞的耗竭（T-cell Exhaustion）與屏障：缺氧微環境更進一步上調了 PD-1/PD-L1 的免疫抑制通路，導致腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）進入耗竭的狀態，使得免疫細胞無法穿透畸形的血管屏障進行殺傷。
解決方案：Ivonescimab 三位一體的協同機制與臨床研究解析
PD-1/VEGF 雙特異性抗體具備有「一箭雙鵰」的协同機轉；臨床資料展現出 治療有效率(ORR)達66.7%、100%的疾病控制率( DCR) 以及 16.8 個月整體中位總生存期的突破性療效。
傳統的PD-1免疫檢查點抑制劑就像是球隊裡的前鋒（也就是T 細胞），雖然擁有強大的得分能力，但如果對方的後衛（PD-1/PD-L1 免疫抑制訊號） 一直犯規拉拽，同時場地上又堆滿了對方擺出的防守巴士／亂陣（VEGF 導致的畸形腫瘤新生血管與高壓力的微環境），前鋒根本無法推進到禁區射門。Ivonescimab 這款四價雙特異性抗體，則像是一個自帶工程車的頂級全能中場：
- Anti-VEGF 端（拆除防守的屏障）：就像是工程車直接把對手擺在禁區前排的「防守巴士」拖走，重塑正規的比賽通道，讓腫瘤血管正常化，讓 T 細胞這群前鋒能夠順暢、大量地衝入禁區。
- Anti-PD-1 端（解除防守限制）：同時，它在第一時間架開對手後衛的拉拽犯規（解除 PD-1 免疫抑制），瞬間喚醒 T 細胞的得分能力。
- 協同增強（Synergistic Binding）：更妙的是，當 Ivonescimab 的一端結合了 VEGF 後，會誘發分子構象改變，進一步提升另一端對 PD-1 的親和力——這好比全能中場在傳球的同時，順便幫前鋒阻擋了追兵，形成了絕佳的「二過一」配合，讓抗癌火力得到加乘發揮。
- 2期臨床試驗設計與患者基線數據
這項在中國 7 家中心開展的多中心、開放標籤的2期臨床試驗，共入組 30 例既往未接受過系統性治療的不可切除局部晚期或轉移性膽道癌患者。
- 給藥方案：Ivonescimab（20 mg/kg 或 30 mg/kg Q3W）＋ Gemcitabine（1000 mg/m²）＋ Cisplatin（25 mg/m²），最多執行 8 個療程，隨後接受 Ivonescimab 單藥作為維持治療（Maintenance Therapy）。
- 終點設定：主要終點（Primary Endpoints）為安全性與研究者根據 RECIST v1.1 評估的 ORR；次要終點（Secondary Endpoints）包含 DCR、DoR、TTR、PFS 與 OS。
- 患者基線（Baseline Characteristics）：中位年齡 64.9 歲，66.7% 為女性，80.0% ECOG PS 評分為 1 分；63.3% 為肝內膽管癌（iCCA），33.3% 為膽囊癌（GBC），3.3% 為肝外膽管癌（eCCA）；高達 83.3% 的患者在入組時已為轉移性疾病（Metastatic Disease）。
- 療效數據（Efficacy Outcomes）深度剖析
截至 2025 年 5 月 20 日（中位追蹤時間 23.8 個月），研究展現出令人驚豔的抗腫瘤活性：
評估指標 | 全體患者 (N=30) | 肝內膽管癌 iCCA (n=19) | 膽囊癌 GBC (n=10) |
客觀緩解率 (ORR) | 66.7% (1 CR, 19 PR) | 63.2% | 80.0% |
疾病控制率 (DCR) | 100.0% | 100.0% | 100.0% |
中位無進展生存期 (mPFS) | 8.5 個月 (6個月PFS率 88.3%) | 9.1 個月 | 8.2 個月 |
中位總生存期 (mOS) | 16.8 個月 | 20.5 個月 | 14.6 個月 |
評估指標 | 全體患者 (N=30) | 肝內膽管癌 iCCA (n=19) | 膽囊癌 GBC (n=10) |
數據補充：1 例肝外膽管癌（eCCA）患者疾病穩定（SD）後出現疾病進展。
從數據來看，66.7% 的 ORR 與 100% 的 DCR 在晚期膽道癌的一線治療中可謂創下新高。特別值得注意的是 iCCA 亞組的中位整體總生存期達到了 20.5 個月，而預後通常極差的膽穰癌之亞組也取得了 80.0% 的高 ORR，這為過去療效不佳的膽囊癌患者帶來了極大的臨床曙光。
- 安全性分析（Safety Profile）
在安全性方面，所有患者均發生任何級別治療相關不良事件（TRAEs），最常見的血液學副作用為：
- 貧血（Anemia）：83.3%
- 中性白血球減少症（Neutropenia）：76.7%
- 白血球減少症（Leukopenia）：73.3%
- 血小板減少症（Thrombocytopenia）：73.3%
受化療骨架影響，≥3 級 TRAEs 發生率為 86.7%。然而，沒有患者因 TRAEs 導致依沃西單抗永久停藥，亦無治療相關死亡（Treatment-Related Deaths）發生。高血壓、蛋白尿或出血等典型的VEGF標靶藥物之相關毒性均在可控範圍內，整體安全性特徵與過往雙藥化療加免疫／抗血管生成治療的已知風險相符。
- 探索性生物標誌物：MAP2K7 與抗藥機制
蛋白質體分析鑑定出 MAP2K7 為 Ivonescimab 治療抗藥關鍵分子，其可能透過 PD-L1 軸調控免疫抑制作用。研究團隊對 17 例治療前腫瘤標本進行了探索性蛋白質體分析（Proteomics）分析，發現 MAP2K7（Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 7）在治療無反應者（Non-Responders）中會顯著上調。
在膽道癌細胞-T 細胞共培養及腫瘤類器官（Organoids）模型中：
- 剔除MAP2K7後可以顯著增強 Ivonescimab 介導的細胞毒殺姓，促進效應 T 細胞（Effector T-cells）的分化並減少耗竭（Exhaustion）。
- 過度表達 MAP2K7：降低對 Ivonescimab 的敏感性；而重新表達 PD-L1 可部分逆轉 Knockdown MAP2K7 所帶來的免疫激活效益。
這提示我們，MAP2K7 不僅是預測 Ivonescimab 抗藥的潛在生物標記物，未來更有可能成為打破免疫抗藥的聯合治療新標靶。
結語：展望膽道癌精準免疫治療的下一個十年
Ivonescimab 聯手Gemcitabine 與 Cisplatin化療方案展現卓越臨床潛力，正在開展的3期臨床試驗（NCT06591520）之結果是否可以重塑膽道癌一線的標準治療。
總結來說，這項發表於《Journal of Hepatology》的2期試驗，以 66.7% 的 ORR、100% 的 DCR 與 16.8 個月的中位整體總生存期，完美驗證了 PD-1/VEGF 雙特異性抗體聯合化療在晚期膽道癌一線治療中的強大實力。Ivonescimab 透過拆除腫瘤微環境的「防守巴士」，同時解開 T 細胞的「犯規枷鎖」，展現了「1+1>2」的協同抗癌效應。
目前，確認該方案療效的全球多中心 III 期臨床試驗（NCT06591520）正在積極推進中。
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