血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
益生菌能夠在宿主腸道內合成具有生物活性的代謝物，從而幫助我們創造一個能夠消滅潛在致病微生物的身體環境，並增強宿主對有害細菌入侵的抵抗力，從而促進益生菌的生長。
益生菌誘導的免疫調節複合物，可以透過核因子κB(NFKB)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等多重途徑，促進不同細胞的分泌。此外，益生菌還能促進免疫細胞的分化，並將免疫細胞釋放到宿主體內。
腸道益生菌菌株，例如:雙歧乳酸桿菌、長雙歧乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、乾酪乳酸桿菌、植物乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌和布拉氏酵母菌，能夠產生一系列的生物活性代謝物，包括蛋白質、碳水化合物、維生素、酵素、寡糖、胞外多醣、短鏈脂肪酸、細菌素和免疫調節化合物。因此，腸道菌叢被人類認為是一種新興獨特治療化合物的來源，可以用於對抗肥胖、微生物感染、代謝失調和宿主免疫相關問題。
下圖展示了益生菌菌株產生的各種生物活性代謝產物，我們將在以下內容中詳細介紹。
益生菌菌株釋出的各種生物活性代謝物。
細菌素(Bacteriocins)是由腸道環境中的有益菌所合成的異質性、低分子量的多胜肽（由20-60個胺基酸殘基組成）。革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都能夠產生這些抗菌的化合物，阻止病原微生物入侵宿主的腸道，進而幫助益生菌建立特定的生態。
每種細菌素在大小、結構、抗菌效力、免疫機制和目標細胞受體方面均具有獨特性。它們無毒性且活性譜較窄。細菌素通常表現有所不同，既可以作為定植肽，也可以作為抗菌（殺死）肽或信號肽。
來自乳酸桿菌的細菌素因為無毒性且安全可靠，引起了食品技術專家的關注，可以用來防止食源性革蘭氏陽性致病菌所造成的食品腐敗。根據所使用的劑量、純化程度、標靶細胞的生理狀態和實驗條件，這些細菌素既可以用來殺菌，也可以抑制細菌。這些作用是因為它們能夠與目標細胞受體結合，從而誘導孔隙的形成、細胞 DNA 的降解，以及抑制肽聚醣(peptidoglycan)的合成。此外，細菌素也可作為抗生素替代品或補充劑。
除了幾種益生菌菌株外，乳酸桿菌、乳球菌、明串珠菌、片球菌和腸球菌都能夠合成大多數不同的細菌素。這些抗菌肽是無色、無臭、無味。這些化合物可以依照其分子量、敏感性、熱穩定性、翻譯後修飾和作用機制分為不同的類別:
第一類細菌素（Lantibiotics/羊毛硫抗生素）：屬於此類的胜肽的分子量低（通常小於 5 kDa），且對熱穩定。它們含有帶硫酯基的氨基酸，例如:羊毛硫氨酸和甲基羊毛硫氨酸，以及其他修飾氨基酸，例如: lanthionine 和methyllanthionine。
根據結構相似性，羊毛硫抗生素可分為兩個亞類。
Ia亞類：此類胜肽包含帶正電荷的胜肽，它們與目標細胞胞質膜上帶負電荷的磷脂結合併形成孔隙，例如:乳酸鏈球菌肽(Nisin)。
Ib亞類：此類胜肽要麼不帶淨電荷，要麼就是帶負電荷。由於其結構複雜，它們透過干擾目標細胞的酵素反應來發揮作用。
第二類細菌素（非羊毛硫抗生素）：這類熱穩定化合物的分子量範圍廣泛，通常小於10 kDa。此類細菌素可進一步分為四個亞類：
IIa亞類：此類細菌素對李斯特菌屬的抗菌活性主要源自N端YGNGV序列。例如：Pediocin PA-1、Sakacin P、Enterocin NKR-5-3C、Enterocin A、Munditicin和Leucocin A。
IIb亞類：此類細菌素由兩種胜肽組成，它們協同作用，導致低活性或無活性。例如：Lactacin F和Lactococcin G。
IIc亞類：此類胜肽較短，需要前導肽進行運輸。其作用機制由分子內二硫鍵的存在與否所控制。例如：Diverginin A和Acidocin B。
IId亞類：此類細菌素依賴二硫鍵，不需要任何前導胜肽即可發揮作用。例如:乳酸菌素Q和Z、魏斯利菌素Y和M，以及白血球菌素Q和N。
Ⅲ類細菌素：這些是大分子、對熱不穩定的細菌素，分子量通常約430 kDa。例如:赫爾維提菌素J和V、酸菌素A以及乳酸菌素A和B。
IV類細菌素：這些胜肽與脂質或碳水化合物部分結合。
對於革蘭氏陽性菌，細菌素作為定植的胜肽，加速益生菌與宿主細胞微生物群的相互作用。相互作用後，它們可能會立即嘗試降低致病菌的負荷或直接殺死與病原體相對應的胜肽。
乳酸鏈球菌素 (Nisin) 被認為是第一個生物防腐劑，它是由乳酸乳球菌亞種 (Lactococcuslactis ssp. Lactis) 所產生的。儘管經歷了許多技術幹預，乳酸鏈球菌素已被證明是唯一獲得世界衛生組織和美國食品藥物管理局 (FDA) 核准用可以作食品添加劑的商業細菌素。
這種胜肽是由 34 個氨基酸組成，分子量為 5 kDa，可以以兩種形式存在：乳酸鏈球菌素 A 和 Z。而它們的殺傷力取決於陽離子性質、疏水性和對熱的穩定性。小尺寸的細菌素在pH 3至9的範圍內都能發揮作用。乳酸鏈球菌素的熱穩定性與其大量的分子內鍵結（單硫鍵和二硫鍵）有關，有助於穩定其次要結構。
總之，乳酸鏈球菌素在較寬的pH值範圍和較高的加工溫度下，均表現出比其他同類產品更優異的抗菌活性，因此非常適合用於食物的保鮮。乳酸鏈球菌素的主要作用是抑制產孢桿菌細胞壁的生物合成，其方式是先與肽聚醣（脂質II）結合，然後肽聚醣透過細胞質運輸到細胞壁的合成位點，導致細胞死亡。或者，乳酸鏈球菌素也可以透過分子對接過程而發揮作用，該過程始於膜插入過程以產生孔隙，最終殺死細胞。
而長雙歧桿菌BL 1928所產生的其他低分子量代謝物對抑制活性沒有直接影響，但會降低胃腸道中大腸桿菌的結合效率。它們對革蘭氏陰性菌有活性。
大腸桿菌素是另一種從大腸桿菌菌株中提取的高分子量胜肽。研究發現，大腸桿菌素E1和K能夠抑制大分子的合成，而不會影響呼吸的速率，而大腸桿菌素E2則會導致DNA的變性。根據觀察，有些細菌素可作為蛋白質費洛蒙，在各種群體系統中訊號傳導的影響下，幫助調節基因的表現。雙叉雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidum)NCFB 1454產生的另一種細菌素－雙歧桿菌素B，對革蘭氏陽性菌具有動態的活性。
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