血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
染色體 9p21 缺失導致的 MTAP 同型合子缺失（Homozygous deletion）為常見於非小細胞肺癌（約17.4%）、間皮瘤及胰臟癌等惡性腫瘤的關鍵分子標記。由於 MTAP 與 CDKN2A 基因相鄰，MTAP 缺失多屬「乘客事件」（Passenger event），卻開闢了全新的治療弱點。利用細胞內 MTA 累積與 SAM 耗竭機制，研發 MTA 協同 PRMT5 抑制劑及 MAT2A 抑制劑進行「合成致死」（Synthetic lethality）的打擊，已成為克服傳統抗藥、改善晚期癌患預後的核心臨床策略。
病因機制：9p21.3 區段的連帶缺失（CDKN2A / MTAP 相鄰）與啟動子過度甲基化，為 MTAP基因缺失的主要成因。當EGFR/KRAS 標靶治療後之 Genomic instability 可以誘發後天演化出獲得性的抗藥 9p21 缺失。而MTAP 缺失會造成體內的MTA 累積，使得PRMT5 酶過度依賴 MAT2A 產生的 SAM 燃料，此為此類癌細胞的代謝弱點。對此之標靶策略是使用PRMT5 抑制劑與 MAT2A 抑制劑聯手所造成的「合成致死」，實現高效能且低毒性之精準打擊。
一、當癌細胞卸下了煞車，卻不小心炸毀了自己的後勤補給線
MTAP 基因的缺失源於 9p21 區域的連帶切除，是癌細胞關閉 CDKN2A 煞車時造成的乘客事件，卻創造了癌細胞代謝上的致命弱點。
在臨床基因體檢測（NGS）普及的今日，我們經常在晚期非小細胞肺癌（NSCLC, 約占 17.4%）、間皮瘤（Mesothelioma）、胰臟癌及膠質母細胞瘤（Glioblastoma）的報告中，觀察到 9p21.3 區段的基因缺失。此區段座落著極為關鍵的抑癌基因 CDKN2A（轉錄轉譯出調控細胞週期的 p16/INK4a 與 p14/ARF 蛋白質）。
癌細胞為了實現無限制的暴利增殖，最直接的手段就是透過純合性的缺失（Homozygous deletion）將 CDKN2A 這尊「細胞週期的煞車器」整塊挖去。然而，由於 MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶，Methylthioadenosine phosphorylase）基因與 CDKN2A 之實質物理的距離僅約 100 kb，當腫瘤進行大片段染色體的切除時，MTAP 便不可避免地成了連帶被割捨的無辜受害者（Passenger event）。
這就像一隻衝勁十足的足球隊，為了追求極致進攻，教練毅然把隊上的防守中場（CDKN2A 煞車系統）換下場；結果在調度過程中，竟「順手」把隊上唯一負責補給水與電解質的後勤防護員（MTAP 代謝補救通路）也給順便開除了！
若從現代戰爭如俄烏戰爭的視角來看，癌細胞為了摧毀陣地裡的防空飛彈系統（抑癌基因），對 9p21 區域進行大規模的飽和轟炸，結果連帶炸毀了自家陣地旁邊的甲硫胺酸（Methionine）後勤補給站。雖然防空煞車沒了，但腫瘤的補給線也因此產生了不可逆的斷層。
除物理性的大片段 deletion 之外，臨床上亦可以觀察到表觀遺傳學（Epigenetic modulation）導致的 MTAP 功能喪失，例如 :MTAP 基因啟動子（Promoter）區域發生過度甲基化（Hypermethylation），進而關閉轉錄活性。值得注意的是，根據最新的 2026 WCLC（世界肺癌大會）研究數據，部分帶有 EGFR 或 KRAS 驅動基因突變的晚期肺癌患者，在經過長期標靶藥物的壓力篩選後，基因體不穩定性（Genomic instability）亦隨之增加，亦可能後天誘發 9p21 區段或 MTAP 的缺失，成為標靶藥物抗藥（Acquired resistance）的新型演化路徑。
二、 解決方案：瞄準補給線的「合成致死」（Synthetic Lethality）戰術
利用正常細胞與 MTAP 缺失之癌細胞的代謝差異，透過 PRMT5 與 MAT2A 的抑制劑切斷腫瘤生存依賴。
當腫瘤缺失了 MTAP 酶，導致細胞內腺苷（Adenosine）與甲硫胺酸（Methionine）的 Salvage pathway（補救合成通路）中斷，這會造成代謝中間產物 MTA（5′-Methylthioadenosine） 在癌細胞內大量地積聚。此時，癌細胞為了維持基本甲基化的運作與存活，必須高度依賴另一個關鍵蛋白質精胺酸甲基轉移酶-PRMT5（Protein Arginine Methyltransferase 5）。
正常細胞由於保有 MTAP 基因，雙重代謝通路完好，即時干擾 PRMT5 亦不致死亡；但對於 MTAP基因缺失的癌細胞而言，PRMT5 成了唯一的救命繩索。這便構成了標準的合成致死（Synthetic Lethality）作用模型。
正常細胞就像擁有雙控球後衛（MTAP + PRMT5）的頂級籃球隊，受傷一個（被抑制），另一個立刻頂上組織戰術；但 MTAP 缺失的癌細胞已經失去了一號控衛（MTAP），現在全場只能死綁著二號控衛（PRMT5）。我們研發的精準藥物就是專門針對這位「PRMT5」進行全場緊迫盯人（PRMT5 Inhibitor），一旦將其壓制，癌細胞整支球隊立刻陷入失誤大爆發、全線崩盤的命運。
目前臨床試驗與新藥研發主要聚焦於以下兩大精準作用機制：
- MTA 協同型 PRMT5 抑制劑（MTA-cooperative PRMT5 Inhibitors）
傳統的第一代 PRMT5 抑制劑因缺乏腫瘤的特異性，易在骨髓產生嚴重的血液學毒性（如貧血、血小板減少）。新一代藥物利用了 MTAP 缺失之癌細胞體內高濃度 MTA 的特質，設計出能與 MTA 分子「聯手綁定」的新型抑制劑。 MTA 與藥物結合後，會形成一個複合體，像是一把特製鑰匙鎖死 PRMT5 的活性中心。這種「特異性打擊」不僅大幅提升了口服藥物之生物利用度（Oral bioavailability），更大幅降低了對正常造血幹細胞的傷害。
- MAT2A 抑制劑（切斷 PRMT5 的 SAM 燃料供應）
PRMT5 在執行甲基化催化時，需要由 MAT2A（Methionine Adenosyltransferase 2A）酶所生產的 SAM（S-adenosylmethionine） 作為「燃料」。 透過抑制 MAT2A，能夠直接讓癌細胞內的 SAM 濃度急遽下降，進而使 PRMT5 因「斷糧」而徹底失去功能，間接達成消滅 MTAP 缺失癌細胞的目的。
三、 臨床展望：從預後不良轉化為標靶切入點
次世代基因定序（NGS）讓 9p21/MTAP 缺失從過往的「抗藥預後差標記」轉變為「精準標靶利器」。
從過往的臨床實務來看，帶有 9p21 缺失、CDKN2A 突變或 MTAP 缺失的晚期癌症患者，往往呈現出較高的侵襲性、對傳統化學治療與免疫檢查點抑制劑的反應率偏低、且極易產生抗藥性，整體預後相對較差。
然而，隨著次世代基因定序（NGS）在癌症精準醫療中的普遍應用，臨床醫師得以在治療早期即精確辨識出病患是否帶有 9p21 缺失或 MTAP status。這項過去代表「預後不良」的基因缺陷，在 PRMT5/MTA 協同抑制劑與 MAT2A 抑制劑的臨床研發突破下，已被重新定義為可精準打擊的「阿基里斯腱（Achilles’ heel）」。
過去遇到 9p21 缺失，就像在棒球比賽中兩好三壞時投出了一顆極難處理的投球失誤，打者只能被動挨打；但如今，這顆曾經的「失誤壞球」（MTAP 缺失），在精準標靶藥物的輔助下，反而變成了投進打擊甜蜜區的失投肉餅球，只要揮棒擊中（PRMT5/MAT2A 抑制劑），就能直接轟出一支逆轉局勢的滿貫全壘打！
對於 EGFR/KRAS之標靶治療後產生後天 9p21 缺失的抗藥性患者，這類新型合成致死標靶藥物亦展現了良好的單藥或聯合用藥（Combination therapy）潛力，為晚期癌症的後續線別治療開闢了全新路徑。
四、 結語
染色體 9p21 缺失導致 MTAP 基因連帶丟失的現象，完美詮釋了腫瘤基因體學中「危險與機遇並存」的哲學。癌細胞為了卸下細胞週期的控制煞車，不慎切斷了自己的代謝補救通路；而當前精準腫瘤學正是利用這項「乘客事件」留下的致命破綻，以 PRMT5 及 MAT2A 抑制劑實現「合成致死」的精準打擊。
隨著國際臨床試驗的推進與 NGS 的全面普及，我們期待這類新一代標靶藥物能儘快邁向臨床應用，為帶有 9p21 缺失或 MTAP缺失的晚期非小細胞肺癌及多種難治性固態腫瘤患者，帶來突破性的生存希望與治療選擇。
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