血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
跨越荷爾蒙治療抗藥的鴻溝
荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）晚期乳癌的標準一線治療正面臨優化抉擇，如何克服原發性與繼發性荷爾蒙治療抗藥（Endocrine resistance）是提升病患整體生存率的關鍵 。
在所有女性惡性腫瘤中，乳癌的發病率高居首位，其中荷爾蒙受體陽性/HER2(人類表皮生長因子受體2) 陰性亞型約占全體病例的 70% 。針對這類無內臟危象（Visceral crisis）的轉移性乳癌患者，傳統的一線治療以荷爾蒙治療為主 。然而，臨床上高達 20% 的患者存在原發性抗藥，另有 30% 至 40% 的患者會在治療過程中產生繼發性抗藥 。
在過往的臨床實踐中，面對腫瘤負荷較大、需要迅速控制病情的非內臟危象患者，由於傳統荷爾蒙治療治療起效較慢，臨床醫師經常會傾向先給予一劑「短療程化療（Short course chemotherapy）」作為誘導（Induction therapy），待病情穩定後再轉為維持治療-荷爾蒙治療 。然而，這種「化療先行」的策略，是否真的能轉化為患者的生存益處？近年來，隨著細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6（CDK4/6）抑制劑的問世，這個問題有了重新評估的必要性 。
CDK4/6 抑制劑的精準控速與「細胞剎車」比喻
CDK4/6 抑制劑（如 Palbociclib）與荷爾蒙治療治療具備有協同效應（Synergy），能通過抑制 D-cyclin-CDK4/6 複合物來阻斷細胞週期由 G1 期向 S 期推進，精準逆轉荷爾蒙治療抗藥性 。
在正常生理狀態下，D-cyclin 與 CDK4/6 結合形成複合物，促使視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，進而釋放轉錄因子 E2F，啟動 DNA 複製並推動細胞週期。而在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性乳癌中，雌激素受體（ER）信號通路的過度活化會上調 D-cyclin 的表達，導致這個週期車輪瘋狂旋轉，造成腫瘤細胞無限增殖。
如果把乳癌細胞的瘋狂分裂比喻成一輛在高速公路上失控暴衝的賽車，那麼雌激素受體就是那個被踩到底的油門。傳統的荷爾蒙治療治療（如: Fulvestrant 或 Aromatase inhibitors）就像是「鬆開油門」，試圖讓賽車慢下來；然而，當細胞產生荷爾蒙治療抗藥性時，就如同油門線被卡死，光靠鬆開油門已經無法阻止賽車。此時，CDK4/6 抑制劑（Palbociclib）就扮演了「強效剎車片」的角色 ，它直接作用於驅動輪的核心軸承（CDK4/6 複合物），強行將失控的細胞週期（G1 轉 S 期）在關鍵路口「完全踩死」。當我們將荷爾蒙治療治療與 CDK4/6 抑制劑聯合荷爾蒙治療使用，就相當於一邊切斷油門供油，一邊大力踩下剎車。這種雙重阻斷的協同效應，能讓原本對荷爾蒙治療治療麻木、甚至卡死的癌細胞車輪徹底停擺，精準逆轉荷爾蒙治療抗藥性 。
真實世界研究的臨床實證與決策
最新真實世界研究（Real-world study）顯示，Group A是一線直接啟動 Palbociclib 聯合荷爾蒙治療，相較於Group B則是化療後再行維持治療（Palbociclib 聯合荷爾蒙治療），在無進展生存期（PFS）相似的情況下，能顯著提升患者的整體生存率。 這一項於 2025 年發表、針對 110 例 荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌之第一線治療的臨床研究，為我們提供了清晰的實證指南 。研究將患者分為兩組：
- Group A（n=78）：一線直接使用 Palbociclib 聯合荷爾蒙治療治療 。
- Group B（n=32）：先接受有效的短療程化療，隨後接受 Palbociclib 聯合荷爾蒙治療維持治療 。
在基線特徵（Baseline characteristics）上，兩組患者的平均年齡與骨轉移比例是相當的 ；但 Group B 擁有較高比例的內臟轉移（75.0%對比 43.6%）與多發轉移病灶（3個病灶達 50.0%），這反映出真實世界中，臨床醫師面對高腫瘤負荷時傾向使用化療的決策習慣 。在經過中位 45.3 個月的追蹤後，結果令人振奮 ：
- 腫瘤客觀緩解率（ORR）與疾病控制率（DCR）：兩組的1. 腫瘤客觀緩解率皆達到了 50.0% ，DCR 分別為 Group A的 94.9% 與 Group B的 100.0% ，顯示出兩組之短期控瘤能力是不相上下。
- 無進展生存期（PFS）： Group A的中位 PFS 達 37.1 個月，而化療先行組（即Group B）為 27.6 個月，統計學上兩組並無顯著差異。
- 整體存活率的突破：多因素 Cox 回歸模型（Multivariate Cox regression model）在調整了混雜因素（包括內臟轉移等基線差異）後顯示，一線就直接啟動 Palbociclib 聯合荷爾蒙治療治療（Group A）會呈現顯著與更佳的整體生存率，其相關死亡風險大幅降低（HR = 0.36） 。
在藥物毒性方面，兩組不良反應基本相當且安全可控制 。最常見的血液學毒性為中性白血球減少(占比94.3%）和白血球減少(占比 91.4%），而非血液學毒性如皮疹、疲勞和肝酶升高則多為 1 或 2 級 。這進一步證實，無需承受化療帶來的強烈全身毒性，一線直接使用 CDK4/6 抑制劑同樣安全、耐受性良好且更具生存益處 。
優化一線策略，重塑晚期乳癌治療範式
摒棄非必要的化療序貫，第一線就直接聯合 CDK4/6 抑制劑與荷爾蒙治療治療應作為荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌病患的標配治療之首選。 這項最新的真實世界證據明確指出了臨床決策的優化方向：對於無內臟危象的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌患者，即使面臨多發病灶或較高的腫瘤負荷，一線直接啟動 Palbociclib 協同荷爾蒙治療，其療效與長遠的總生存期益處均顯著優於傳統的「化療先行、再行維持」模式 。
短療程化療雖然能在短期內縮小腫瘤，但往往無法轉化為實質的長期存活率，反而可能提早耗竭患者的骨髓耐受力。相反地，CDK4/6 抑制劑這片「強效剎車片」在一線的即時介入，不僅精準卡死了癌細胞的週期車輪，更為病患贏得了更有尊嚴、更長久的生存空間。身為臨床腫瘤科醫師，我們應重塑治療範式，在一線決策時更有信心地將 CDK4/6 抑制劑作為標配首選，為患者爭取最佳的預後。
參考文獻:
Front Oncol . 2025 Jul 9:15:1512496.
A real-world study of palbociclib plus endocrine therapy with or without a short course chemotherapy in the first-line treatment of HR-positive HER2-negative metastatic breast cancer
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