血液腫瘤科 陳駿逸醫師
過去 MET 標靶治療在胃癌第三期臨床失敗，主因是「圍剿對象錯誤」（混淆 c-MET 蛋白質過度表現與真正的 MET 基因擴增）。近年亞洲大型數據顯示，以 Savolitinib、Capmatinib 為首的高選擇性小分子 TKI，針對高水平 MET 基因擴增的後線晚期胃癌患者，展現高達 44%–50% 的客觀緩解率（ORR），NMPA 亦於 2026 年 7 月給予Savolitinib 附條件批准。臨床上應以 IHC(免疫組織化學染色)篩檢並輔助以 FISH/NGS(次世代基因定序) 確診，同時密切關注旁路共同擴增與次級突變產生的抗藥性。
一、從地緣衝突看 MET 標靶的歷史轉折點
MET 標靶治療過去的失利，並非「武器無效」，而是「情報失真」與「目標選錯」。
在晚期胃腺癌及胃食道交界處癌的全身性治療中，一線常規已確立為「化療聯合 PD-1 免疫檢查點抑制劑」或「HER2 陽性給予 Trastuzumab或是ADC 治療」。然而，當患者在一線治療進展惡化後，後線可用的救援方案極為有限，預後普遍極差。
過去十餘年間，臨床學者將目光投向 c-MET（Mesenchymal-Epithelial Transition Factor）這條強大的受體酪氨酸激酶（RTK）傳導路徑。然而，早期使用大分子單株抗體（如: Rilotumumab、Onartuzumab 結合化療）進行的三期臨床試驗卻屢遭滑鐵盧。MET 基因擴增晚期胃癌數據如下:
- 蛋白質過度表現（c-MET Overexpression）：盛行率高達 30%–50%。
- 基因擴增（MET Amplification）：盛行率僅約 4%–7%。
早期臨床試驗將「c-MET 蛋白質過度表現」當作打擊目標，就像看到前線有大量傭兵（受 EGFR 或 HER2 旁路激活，或是 HGF 配體刺激而產生的蛋白質高表現）。然而，這些傭兵並非戰場的指揮官，打掉他們並無法瓦解敵方的指揮鏈。
相反地，「MET 基因擴增（MET Amplification）」才是這座陣營真正的「本土核武軍火庫」。這 4%–7% 的高水平擴增患者，腫瘤展現了極強的基因成癮性（Oncogene Addiction）。過去的失敗，正是因為我們將精準導引飛彈射向了外圍的傭兵陣地，而非核武總部。當我們精準鎖定「基因擴增」這群真正依賴 MET 訊號存活的敵軍時，標靶戰術才得以改寫。
二、 分子篩檢與診斷策略：建立多層次情報偵察網
異質性（Heterogeneity）是胃癌治療的最大敵人，必須採取「IHC 初篩 ＋ FISH/NGS 分子確診」的兩階段即時（Real-time）偵察。胃癌組織具備極高的空間與時間異質性。要為患者爭取精準打擊的機會，精準的分子病理學篩檢機制不可或缺：
- 第一階段：
免疫組織化學染色（IHC）初篩 以 c-MET 蛋白質表現為指標（通常採膜/細胞質 Membranous/Cytoplasmic 3+ 高表現作為閾值）。IHC 速度快、成本低，能快速鎖定潛在目標。
- 第二階段：螢光原位雜交（FISH）或次世代基因定序（NGS）確診
單靠 IHC 會抓出大量非 MET 驅動的「偽目標」。必須進一步透過 FISH 或 NGS 驗證基因拷貝數（Gene Copy Number, CNV）。當確定伴隨高水平 MET 基因擴增（通常為 CNV ≥ 4 或更高）時，方能認定該腫瘤具備真正的 MET 基因成癮性。
(註：MET 外顯子 14 跳躍突變 [MET exon 14 skipping] 在胃癌中極為罕見，主要見於非小細胞肺癌 [NSCLC]。)
三、 解決方案：小分子標靶藥物與 ADC 的精準打擊捷報
高選擇性小分子 MET 標靶藥物在重度治療的高水平擴增胃癌中打破僵局，成為後線精準醫療的核心主力。
隨著診斷邏輯的修正，近兩年（特別是 2025 至 2026 年）高選擇性小分子 MET 酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）與抗體藥物複合體（ADC）相繼釋出突破性實證數據：
- 賽沃替尼（Savolitinib / 沃瑞沙®）
作為亞洲大型臨床研究（如 VIKTORY 試驗及多中心關鍵 II 期註冊研究）的先鋒，Savolitinib 針對至少接受過兩線系統性治療失敗、經 NGS/FISH 嚴格確認伴隨 MET 基因擴增的晚期胃腺癌/胃食道結合部腺癌患者，單藥治療斬獲了高達 50% 的客觀緩解率（ORR）。基於此顯著的臨床獲益，中國國家藥監局（NMPA）已於 2026 年 7 月正式附條件批准其用於此特定罕見基因亞型胃癌的後線標靶治療。
- 卡普替尼（Capmatinib）與克唑替尼（Crizotinib）
- Capmatinib：
最新臨床數據（如 BELIEVE 試驗亞組分析）顯示，針對高水平基因擴增（如拷貝數極高、CNV 達 21）的重度經治轉移性胃腺癌患者，Capmatinib 可達到 44% 的腫瘤縮小（ORR），中位無惡化存活期（PFS）約 5.5 個月。此外，Capmatinib 展現出較佳的血腦屏障（BBB）穿透力，對伴隨中樞神經系統轉移的患者具備特別的臨床價值。
- Crizotinib：
作為多靶點抑制劑（ALK/ROS1/MET），在部分高水平 MET 擴增患者中亦能引發持久緩解，臨床亦有經治患者成功控制疾病達 34 個月的案例。
- c-MET 抗體藥物複合體（ADC）
針對「EGFR 野生型＋c-MET 高表達」或無法耐受 TKI 毒性的患者，c-MET 標靶 ADC 正崛起為新星。此類藥物將 c-MET 蛋白質作為特異性進入點，如同特洛伊木馬般將高毒性載荷（Cytotoxic Payload）精準送入腫瘤細胞內部，有效克服腫瘤異質性帶來的治療瓶頸。
四、 臨床抗藥性機制：地緣戰局的「旁路開闢」與「基因突變」
標靶藥物治療中位 PFS 約為半年，抗藥性主因來自旁路基因共擴增（Co-amplification）與 MET 激酶區點突變。儘管高選擇性 TKI 帶來顯著的初期客觀緩解，但胃癌細胞在標靶藥物的選擇性壓力下，多數會在半年左右產生次級抗藥性。
這種抗藥機制作理，完全反映了霍爾木茲海峽（Strait of Hormuz）的戰略博弈。
當我們使用高選擇性 MET標靶藥物（如 Savolitinib 或 Capmatinib）時，就像美軍聯軍強力封鎖了霍爾木茲海峽，切斷了敵方最核心的石油（MET 訊號）運輸線，使腫瘤細胞陷入能源危機（細胞凋亡）。然而，腫瘤細胞是非常狡猾的戰術家，它們會透過兩種方式逆轉局勢：
- 旁路基因共擴增（Co-amplification / 開闢陸路替代管道）：
當海峽被封鎖，敵軍便火速開闢陸上替代油管——轉而激活並擴增 HER2 (ERBB2)、KRAS、EGFR 或併發 TP53 突變。此時，即便 MET 海峽依然被封鎖，腫瘤細胞靠著旁路的能源補給，依然能蓬勃生長。
- MET 激酶區點突變（Keyhole Mutation / 更換海峽閘門鎖芯）： 腫瘤細胞在 MET 激酶區的 Activation Loop 發生點突變（例如 Y1230H 或 G1163R）。這就像敵軍修改了海峽水雷或閘門的鎖芯結構，導致第一代 MET TKI 藥物分子無法再有效結合（親和力大幅下降）。
目前，新一代小分子標靶藥物（如 Bozitinib）已進入早期臨床，試圖透過全新的分子構型，重新破解這類激酶區點突變引起的抗藥性。
五、臨床實務建議
一二線惡化後及早進行 NGS/FISH 篩檢，是為晚期胃癌患者爭取高緩解率標靶治療的關鍵門票。
對於晚期胃腺癌患者，醫療團隊的戰略布局應隨時保持敏銳：
- 常規一線失效後的處置：
患者在一線化療聯合免疫治療或 HER2 標靶治療進展惡化後，應積極安排腫瘤組織或液態切片（Liquid Biopsy）進行 NGS 或 FISH 檢測。
- 鎖定 MET 基因擴增：
一旦確認伴隨 MET 基因擴增（CNV 高水平），應優先考慮採用中國 NMPA 已批准的 Savolitinib，或透過臨床試驗申請 Capmatinib 等高選擇性小分子標靶藥物進行後線治療。
- 動態監測抗藥性： 鑑於約半年左右可能出現旁路激活（HER2/KRAS/EGFR）或 MET 點突變，治療過程中應密切隨訪，必要時再次進行分子分型，為下一步的聯合治療或新一代 TKI 爭取先機。
精準區分「蛋白質過度表現」與「基因擴增」，不僅讓 MET 標靶治療擺脫了過往三期臨床失敗的陰影，更為這群原本預後極差的晚期胃癌患者，開辟出一條重獲高率緩解的精準醫療之路。
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