血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
CIK細胞(Cytokine induced killer cell)，又稱細胞激素激活的殺手細胞。
「使用 G-CSF（白血球生長激素）能否增加 CIK 回輸細胞數目」？
直接給出結論：在臨床實務與實驗室培養上，並不建議常規使用 G-CSF 來增加 CIK 細胞的回輸數目。雖然 G-CSF 可以讓周邊血的白血球總數暴增，但它動員出來的主要是嗜中性白血球（Neutrophils）與髓系細胞，而非 CIK 培養所需的 T 淋巴球（T lymphocytes）。更具挑戰的是，G-CSF 會對 T 細胞與 NK 細胞產生免疫抑制效應，這反而可能削弱最終回輸細胞的毒殺品質。
以下為背後的病理生理學機制與製程考量：
- 動員標的不同：無法有效增加初始 T 細胞比例
G-CSF 的作用靶點：G-CSF 主要作用於骨髓中的髓系前驅細胞，誘導嗜中性白血球的增殖與釋放。
細胞組成失衡：注射 G-CSF 後，抽出的周邊血液單核細胞（PBMC）中，顆粒系細胞（Granulocytes）或不成熟的髓系細胞比例會大幅上升。相反地，作為 CIK 培養基底的 CD3⁺ T 淋巴細胞絕對比例反而會被稀釋。這會增加實驗室在第一天進行 PBMC 分離與貼壁去除單核細胞時的製程負擔。
- 免疫表型改變：誘導免疫抑制性表型（Treg / MDSC）
許多關於異體造血幹細胞移植（HSCT）和 CAR-T 臨床前研究指出，G-CSF 具有顯著的免疫調節（Immunomodulatory）副作用：
Th2 偏向與 Treg 增加：G-CSF 會誘導 T 細胞向 Th2 細胞因子偏向，並顯著增加具有免疫抑制功能的調節性 T 細胞（Treg）比例。
動員 MDSC：G-CSF 會強烈動員骨髓來源的免疫抑制細胞（MDSC）進入周邊血。如果這些 MDSC 隨著採血進入體外培養體系，它們會透過分泌 IL-10、TGF-β 或消耗精胺酸（Arginine），在培養皿中強烈抑制 CIK 細胞的擴增速度與總數。
- 毒殺功能受損：降低最終回輸細胞的品質（Functionality）
殺傷激素分泌下降：文獻證實，經過 G-CSF 刺激後的 CD8⁺ T 細胞，其分泌干擾素-γ（IFN-γ）和顆粒酶 B（Granzyme B）的能力會受到直接損害。
NK 活性降低：CIK 的核心優勢在於兼具 T 細胞的精準與 NK 細胞的廣譜毒殺能力，但 G-CSF 已被證實會降低 NK 細胞的細胞毒性活性（Cytotoxic function）。
雖然 G-CSF 主要帶來負面干擾，但在特殊臨床情境下也有相關研究：
「不經意暴露」的影響：臨床文獻 (Experimental Hematology) 指出，如果化療後患者為了臨床抗感染需求「已經打過 G-CSF」，其採集出的 PBMC 在體外雖然仍能成功擴增出 CIK，但擴增倍數並不會比沒打過的患者更高。這說明了 G-CSF 在體外並無實質的「擴增加成效益」。
血液腫瘤移植的情境：在異體幹細胞移植後復發的案例中，有時會直接採集供體經 G-CSF 動員後的周邊血造血幹細胞（PBSC）副產品來培養 CIK。但這是基於供體細胞獲取的便利性，而非為了「增加細胞產出數」。
要有效增加細胞激素誘導殺手細胞（CIK）在回輸時的絕對數目與活化品質，目前在實驗室製程與臨床策略上，主要透過最佳化體外細胞激素的配方、引入樹突細胞（Dendritic Cell）共同培養、精準調整起始採血時機與精進培養基配方來達成。
以下為提升 CIK 細胞回輸數目的主要關鍵策略：
- 最佳化體外細胞激素的添加時序與劑量
CIK 的傳統製程極度依賴 IFN-γ、Anti-CD3 monoclonal antibody 及 IL-2 的三聯誘導。
IFN-γ 的前置刺激：在培養的第 0 天率先加入 IFN-γ 進行 24 小時的前置刺激，能顯著提升後續 T 細胞對 IL-2 的敏感度。
Anti-CD3 與 IL-2 的協同：第 1 天再加入 Anti-CD3 活化 T 細胞，並持續給予高劑量 IL-2（通常為 500-1000 U/mL）維持細胞的高速增殖速率。
補充電導細胞激素：在培養中後期，酌量添加 IL-15 或 IL-21，臨床研究證實能顯著增加 CD3⁺ CD56⁺ 雙陽性細胞（CIK 的核心毒殺主力）的擴增倍數，同時延緩細胞趨向耗竭（Exhaustion）。
- 發展 DC-CIK 共培養技術（Co-culture）
引入同源樹突細胞（DC）與 CIK 進行共培養，是目前公認放大細胞數目與毒殺效果的優異方案。
增殖倍數放大：樹突細胞表面豐富的共刺激分子（如:CD80、CD86）能提供 CIK 細胞極強的擴增信號，使其增殖倍數顯著高於單純 CIK 培養。
精準抗原負載：若在樹突細胞階段負載腫瘤特異性抗原（如:腫瘤裂解物或特異性胜肽），能進一步在放大數目的同時，篩選並提升對該腫瘤具有專一性殺傷力的 CIK 亞群比例。
- 精準選擇採血時機（臨床端配合）
患者自身的初始淋巴細胞（PBMC）品質，直接決定了體外擴增的極限。
避開化療骨髓抑制期：若患者合併傳統放化療，建議採血窗口應選擇在化療療程開始前，或是化療結束且血球計數完全恢復後的平台期。
規避免疫抑制劑干擾：採血前應短暫避免高劑量全身性類固醇的使用，以確保分離出的 T 淋巴細胞具備良好的初始增殖潛能。
- 精進培養基與自動化密閉系統
使用無血清培養基（Serum-free medium）：臨床級無血清培養基搭配專用添加物，比傳統添加自體血清或胎牛血清更能提供穩定的細胞擴增動力，減少因血清成分變異導致的增殖瓶頸。
導入生物反應器（Bioreactor）：改用波浪式（Wave）或精準控制氣體與營養成分的密閉式自動化培養系統，能打破傳統培養瓶（T-flask）或培養袋的溶氧與空間限制，在高密度培養下仍能大幅提升總細胞收穫量。
替代的臨床端增加數目方案
如果希望在「採血臨床端」就優化起始細胞質量，提升回輸時候的CIK細胞總數，目前較推薦的策略是：
引進臨床級大容量周邊血分離術（Leukapheresis）：直接透過血流洗出大量的單核球層，這比單純針筒抽血（如 50-100 mL）能夠提供高出數倍到數十倍的起始 T 細胞總數，是最直接打破體外擴增瓶頸的手段。
搭配 Plerixafor（AMD3100）的評估：在某些細胞治療（如某些 TCR-T 或造血幹細胞）中，若遇到動員困難，CXCR4 拮抗劑藥物 Plerixafor 較不易引起像 G-CSF 那樣強烈的 Th2/Treg 抑制性偏向，但目前這在純自體 CIK 治療中仍非常規手段。
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