血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
一、胰臟癌的「失速油門」與 KRAS G12V基因突變
KRAS G12V 是胰臟腺癌中第二常見的驅動基因突變，佔所有 KRAS 突變的 30%–35%，會導致癌細胞持續的增生與轉移。
在臨床腫瘤科的門診中，胰臟腺癌常被稱為「癌王」，最主要的原因在於其診斷時多已屬晚期，且基因突變的複雜度極高。在胰臟癌患者中，有高達 90% 以上存在有KRAS 基因突變。
您可以把正常的 KRAS 蛋白想像成一部車子的「引擎油門」：在正常生理狀態下，當它結合了 GTP 時，油門踩下（ON 狀態），細胞開始生長；當它把 GTP 水解成 GDP 後，油門放開（OFF 狀態），細胞便停止運作。這是一種完美且嚴密的動態平衡。
然而，當發生 KRAS G12V 基因突變（即第 12 號密碼子的甘氨酸突變為纈氨酸）時，就如同車子的油門組件損壞，產生了「失速油門」效應。突變後的 KRAS 蛋白破壞了內源性GTP 的水解（GTPase）活性，且無法受到 GTPase 活化蛋白（GAP）的協助。這導致油門被死死地卡住，蛋白持續鎖定在 GTP 結合的活化狀態，源源不絕地向細胞核發送訊號。
這股強大的錯誤訊號會持續活化下游的 MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK) 與 PI3K/AKT/mTOR 訊號通路，驅動胰臟癌細胞瘋狂地增生、抑制細胞的凋亡。不僅如此，G12V 突變還會誘導腫瘤進行代謝重塑（Metabolic Reprogramming），透過胞飲作用（Macropinocytosis）與自噬作用，讓癌細胞在缺氧、缺血的惡劣微環境中依然能掠奪養分。臨床上，這類患者往往展現出腫瘤分化不良、早期腹膜轉移以及較差的整體存活期（OS）等高侵襲性特徵。
二、從「不可成藥」到 2026 精準標靶與免疫新曙光
邁入 2026 年，針對 KRAS G12V 的精準醫療已突破過去「不可成藥」的困境，涵蓋廣譜的標靶、下游聯合阻斷與 TCR-T 免疫細胞療法。
過去數十年，KRAS 在醫學界一直被視為「不可成藥」（Un-druggable）的死角。但隨著結構生物學與藥物研發的突破，針對 KRAS G12V 的打擊網已經逐步收緊：
- 直接的靶向抑制劑：廣譜 RAS 與特異性小分子的強棒出擊
口服廣譜的RAS標靶藥物與特異性 G12V 小分子的抑制劑，正徹底改變晚期患者的治療格局。
這就像全球車廠在面對複雜的失速系統時，開發出了專用的「緊急煞車系統」。延續先前 G12C 標靶藥物的研發經驗，科學家針對 G12V 的蛋白結構口袋，開發出專一性的小分子抑制劑，目前正進行早期臨床試驗。此外，2026 年 8 月，美國 FDA 正式核准了首款口服的廣譜 RAS 抑制劑 Rasonque (daraxonrasib) 用於特定的轉移性胰臟腺癌成人患者。這意味著包括 G12V突變 在內的晚期患者，除了傳統化療外，有了全新的口服精準標靶選擇。
- 下游通路的聯合阻斷：多點封鎖防止代償反彈
透過結合 SHP2/SOS1的抑制劑或 MEK+ERK的垂直阻斷，能夠有效阻斷癌細胞的代償性逃逸通路。
癌細胞非常狡猾，當一條通路被堵住，它會嘗試繞道而行。因此，現代腫瘤學採用「聯合用藥」策略，同時打擊 SHP2的抑制劑 或 SOS1的抑制劑，或是進行 MEK + ERK 的垂直雙重阻斷。這種多點包圍的策略，能夠防止癌細胞藉由上游反饋活化來逃避打擊。
- 免疫治療新星：TCR-T 細胞療法與新抗原疫苗
過繼性 TCR-T 細胞療法與 KRAS的新抗原疫苗（Neoantigen Vaccine），正成為清除微小殘留病灶與對抗轉移的利器。
除了小分子藥物，過繼性 T 細胞療法也展現驚人潛力。透過篩選能識別特定人類白血球抗原（如 HLA-A*11:01）且表現 KRAS G12V 突變的 TCR-T 細胞，精準引導免疫大軍去攻擊癌細胞，在臨床試驗中已觀察到部分晚期轉移性患者的腫瘤顯著縮小。同時，針對 G12D/G12V 的 mRNA 新抗原疫苗 也正在開展術後輔助治療試驗，旨在激發患者自身的免疫記憶，清除微小殘留病灶（MRD），延緩或防止疾病復發。
三、臨床處置建言與未來展望
及早進行 NGS 次世代基因定序確診突變亞型、以標準化療為基石，並積極銜接最新的臨床試驗與標靶藥物，是延長存活期的關鍵策略。
身為長期在一線面對胰臟癌患者的腫瘤科醫師，我深深體會患者與家屬在面對「癌王」時的焦慮與不安。然而，精準醫療的時代已經到來，面對 KRAS G12V 突變，我們不再束手無策。
在現行的臨床實務中，建議所有剛確診的晚期胰臟癌患者：
- 及早進行次世代基因定序（NGS）：
清晰界定基因突變亞型，確認是否為 G12V，這是開啟精準醫療大門的金鑰匙。
- 以標準化療為穩定基石：
現階段一線治療仍以 mFOLFIRINOX 或 Gemcitabine + Nab-paclitaxel 組合化療為主，先穩定控制病情。
- 積極對接臨床試驗與最新標靶：
若一線治療後疾病有所進展，除了評估最新核准的廣譜 RAS 抑制劑外，應積極諮詢醫療團隊，評估是否適合轉介至國內外正在進行的 KRAS G12V 特異性標靶、聯合標靶或 TCR-T 免疫細胞治療之臨床試驗。
醫學正在以前所未有的速度進步，請保持信心，與您的醫療團隊緊密配合，攜手尋求最適切的個人化治療方案。
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