血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
一、 RAS(ON) 抑制劑的曙光與突圍後的抗藥困境
Daraxonrasib 突破了傳統 KRAS基因突變無藥可治的瓶頸，但在臨床試驗中，過半數患者終將面臨腫瘤透過 RAS的訊號通路超激活（RAS pathway hyperactivation）而產生的後天性抗藥（Acquired Resistance）。
胰腺導管腺癌（PDAC，一般稱之為胰臟癌）因為其具備有高達 90% 以上的 KRAS 基因突變率與極差的預後，一直被視為腫瘤學中的「未竟之地」。過去第一代 KRAS G12C(OFF) 抑制劑雖開創了先河，但對其他非 G12C 突變（如 G12D、G12V、G12R）則是束手無策。而 Daraxonrasib (RMC-6236) 作為一種口服、可以同時抑制RAS基因活化態（GTP-bound, ON state）的突變型與野生型 N/H/KRAS 的多選擇性蛋白三元複合物（Tri-complex）抑制劑，在 早期臨床試驗（NCT05379985）及後續的3期RASolute 302 臨床試驗中展現了令人振奮的無進展生存期（PFS）與客觀緩解率。
然而，這就像在籃球比賽中，我們調派了全能的頂級防守球員-Daraxonrasib，成功封鎖了對手的核心得分後衛（RAS(ON) 蛋白）。但在幾個節次（幾個月的治療）後，對手教練（腫瘤細胞）開始調整戰術，或是改由前鋒強攻，或是直接多派幾名替補球員上場硬擠，最終曬會導致疾病進展（PD）。
為了釐清這套「戰術演變」，最新的 Nature Medicine 臨床研究針對 44 位接受 Daraxonrasib 單藥治療後疾病惡化的胰臟癌患者，進行了治療前後配對的循環腫瘤 DNA（ctDNA）的深度檢測(涵蓋 800+ 基因）。結果顯示，高達 59%（26/44）的患者產生了 RAS 信號通路的後天性基因突變：
- KRAS 基因擴增 (KRAS amp)：佔 36% (16/44)，為最主要的抗藥機制（占所有抗藥機制的 62%）。
- 下游 MAPK 通路變異 (RAF/MEK)：佔 25% (11/44)。
- 受體酪氨酸激酶 (RTK) 變異：佔 9% (4/44)。
- PI3K/mTOR 通路變異：佔 9% (4/44)。
- 非基因/非 RAS 途徑：佔 41% (18/44)，未檢測到顯著 RAS 通路的基因變異，可能源自於表觀遺傳或微環境轉變。
值得注意的是，這與傳統 KRAS G12C(OFF) 抑制劑大不相同。本研究在 ctDNA 及臨床前模型中，完全沒有觀察到 KRAS 二次地位點突變（Secondary KRAS mutations）。這意味著腫瘤並非直接改變靶點的結構來讓藥物失效，而是選擇了「火力過載」或「繞道而行」。
二、 機制解析：腫瘤如何破解單藥封鎖？
抗藥機制主要由三大部分組成：突變型 KRAS 基因擴增（KRAS amp）、RTK 旁路上調（Bypass activation）以及下游訊號通路效應因子（RAF/MAPK/PI3K）的協同激活。
- KRAS 基因擴增的突變型（KRAS Amplification）
在 36% 的患者 ctDNA 中檢測到 KRAS的拷貝數增加（變異株基因頻率 VAF 反應出 2.21 到 28.36 拷貝的顯著擴增）。這好比在俄烏戰爭的陣地戰中，Daraxonrasib 就像是高精準度的反坦克飛彈，只要敵方派出標準編制的戰車（正常表達濃度的 KRAS(ON) 蛋白），飛彈就能精準鎖定並將其摧毀。但敵軍發現此路不通後，採用了「飽和攻擊戰術」，將戰車產線產能開到最大，一次性派遣 10 倍甚至 20 倍的戰車衝鋒。此時，即使抗癌藥物的濃度再高、抑制力道再強，也無法同時防守數量爆發的 KRAS 蛋白，導致信號通路（pERK）重新被活化。 該研究分析顯示，基線具備 TP53基因 突變的患者，後天發生 KRAS 基因擴增的機率顯著地提高。這說明 TP53 缺失導致的基因體不穩定性，為腫瘤細胞進行「拷貝數擴增」提供了絕佳的演化溫床。
- 受體酪氨酸激酶（RTK）的上調
研究發現在 9% 患者中有ERBB2 (HER2) 的基因擴增、MET 或 FGFR1 基因融合。臨床前模型也證實，Daraxonrasib在抑制 RAS 後，腫瘤細胞表面 HER2/EGFR/c-MET 的表達會有反彈性上調。
這就像足球比賽中，我們中路的後腰和中後衛（Daraxonrasib）成功地封死對手的正中央突破路線。然而，對手迅速將球轉移至邊路（RTK 旁路訊號通路的激活），利用翼鋒（HER2/c-MET）在邊路發起猛烈地往下底傳，繞過了中路的防禦壁壘，重新將球送入禁區得分。
- 下游 MAPK/PI3K訊號通路的變異
觀察到 ARAF, BRAF, RAF1, MAP2K1 及 PIK3CA, AKT1/2的基因變異。當上游的司令官（KRAS）被抑制時，位於前線的營長（RAF/MEK）則會自行決定接管指揮權，自發性地向下游訊號通路的肌肉發送「存活與增殖」的指令。
三、 解決方案：從「單兵作戰」轉向「聯合陣線」的破敵策略
針對不同抗藥路徑，研究團隊提出並證實了三種具備臨床轉化潛力的聯合治療方案：雙重的 RAS(ON) 阻斷、結合 RTK 靶向藥物/ADC、以及跨通路的 DNA 損傷相應（DDR）抑制劑。
戰術一：雙重 RAS的 阻斷（RAS(ON) Doublet）
組合方案：Daraxonrasib (Multi-selective) + Zoldonrasib (KRAS G12D-selective)。在 KRAS G12D 突變的胰臟癌模型中，單藥 Daraxonrasib 雖然能夠抑制大部分活化 RAS，但面對高拷貝數的「人海戰術」時仍有漏洞。此時加入專門針對 G12D 突變點位的高強度之突變選擇性抑制劑 Zoldonrasib，宛如在禁區同時擺上兩尊 7 呎高的頂級封蓋中鋒。一位負責全場游擊（Multi-RAS），一位專門釘防對方主力中鋒（G12D）。
在 KPC/Y 的基因工程鼠及 HPAF-II 抗藥模型中，初治（Upfront）即採用雙重阻斷不僅會帶來深度的 pERK 抑制，更顯著地延長了無進展生存期，且成功預防了後天抗藥的發生。目前該組合已進入臨床試驗（NCT06040541）。
戰術二：巧妙利用 RTK 上調的「特洛伊木馬」與「雙特異性鉗制」
- 組合方案 A（ADC 戰術）：Daraxonrasib + Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)。
Daraxonrasib 在打擊腫瘤的同時，會誘導腫瘤細胞表面 的HER2 蛋白補償性高表達。這看似是腫瘤的求生反應，卻恰好曝露了它的「登陸座標」。抗體藥物複合體（ADC）T-DXd 就像是假裝投降的特洛伊木馬，利用高表達的 HER2 受體迅速地內吞入細胞，隨後釋放高濃度的 Topoisomerase I 抑制劑毒素，從內部將腫瘤細胞炸毀。 在 Capan-1 抗藥模型及 KP-4 CDX 模型中，這套組合達成了 100% 的完全緩解（CR），且在停藥後腫瘤仍維持長期消退。
- 組合方案 B（雙特異性抗體戰術）：Daraxonrasib + Amivantamab (EGFR/c-MET 雙特異性抗體)。
- 針對 c-MET 基因融合或高表達的抗藥株，Amivantamab 就像是配備了雙鉤的抓鉤槍，同時鉤住 EGFR 與 c-MET 兩個邊路的傳球點，徹底阻斷了受體二聚化與訊號傳導。在 KP-4 模型中，聯合治療展現了遠優於單藥的持久抑制力。
戰術三：打擊複製的壓力（Replication Stress）
- 組合方案：Daraxonrasib + DNA 損傷相應 (DDR) 抑制劑，如 WEE1 抑制劑 (Azenosertib) 或 CHK1 抑制劑 (BBI-355)。
當腫瘤細胞為了對抗藥物而大幅擴增 KRAS的基因拷貝數時，細胞內部的 DNA 複製機器會處於極度過載與疲憊的狀態（複製壓力）。加上多數胰臟癌 常伴隨 TP53 的功能喪失，G1/S 檢查點已失效，完全仰賴 G2/M 檢查點進行修復。此時加入 WEE1/CHK1 抑制劑，等於強制摧毀了腫瘤細胞最後的 DNA 修復防線，使其在未修復狀況下強行進入有絲分裂而產生「細胞毒性死亡（Mitotic catastrophe）」。
四、 結語與未來展望
Daraxonrasib 單藥之抗藥圖譜的揭示，標誌著胰臟癌的治療正式進入「精準聯合時代」；透過 ctDNA 動態監測，未來將能實施個人化的戰術交替。
從這項發表於 Nature Medicine 的重磅研究中，我們可以清楚看到：RAS/MAPK 通路的依賴性是胰臟癌的致命阿基里斯腱。腫瘤在 Daraxonrasib 的選擇性壓力下，展現出高度的演化韌性，但其抗藥路徑並非漫無邊際，而是高度集中於 「RAS 信號通路的重新激活」。
對臨床醫師而言，這提供了一張極具價值的「導航地圖」：
- 液態切片（ctDNA）的關鍵角色：治療期間定期追蹤 ctDNA VAF 與拷貝數變化，能比影像學更早捕捉到 KRAS 擴增或 RTK 變異的跡象，提供調整戰術的時間窗口。
- 首波治療使用聯合戰略的必要性：如同現代化戰爭強調「空地一體戰」，在治療初期即使用 Daraxonrasib + Zoldonrasib 或 Daraxonrasib + RTK 靶向/ADC 的組合，可能比等抗藥發生後再救援（Sequential therapy）更能有效遏制抗藥複製株的演化。 正如籃球場上沒有一套戰術能打滿 48 分鐘，面對狡猾的胰腺癌，從「單兵突破」走向「精準多靶聯合」，將是我們帶領患者跨越抗藥鴻溝、實現長期生存的關鍵一步。
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