血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
KRAS G12D 突變轉移性胰腺癌之後線治療的臨床困境與瓶頸
胰臟腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, 簡稱PDAC）長年被視為「癌王」，其惡性度高與極差的預後主要歸究於驅動基因 KRAS 突變的高頻率盛行率。
在胰臟癌患者中，高達有90%具備了KRAS 基因突變，其中以 KRAS G12D 突變亞型最為普遍（大約佔 40%）。然而，臨床上針對這類患者在接受第一線標準化療（如:Folfirinox 或 Gemcitabine/Nab-Paclitaxel）方案失敗後的後線治療，長期缺乏有效的疾病控制方案：
- 傳統二線治療成績慘澹：客觀治療反應率僅僅約 3%–7%，中位無進展生存期（mPFS）也只有2–3.5 個月，中位總體生存期（mOS）亦僅大約 6 個月。
- 三線及以上治療成果更顯困頓：中位無進展生存期更縮短至 1.9 個月，中位總體生存期僅剩 5 個月。
- 單藥精準治療的曙光與限制：近期口服泛 RAS 抑制劑 Daraxonrasib（RMC-6236）在 RASolute 302臨床試驗的二線單藥治療中展現了 33% 的客觀治療反應率、中位無進展生存期是 7.3 個月與中位總體生存期為 13.2 個月；三线治療的治療反應率為 21%。雖然成績斐然，但單一標靶藥物面對複雜的訊號傳導迴路（Signal Transduction Networks）與動態抗藥性時，仍難以達到完全封鎖。
雙標靶協同機制與 RMC-9805-001之早期臨床試驗的研究成果
Zoldronasib（RMC-9805，高選擇性 KRAS G12D 共價抑制劑）聯手Daraxonrasib（RMC-6236，非選擇性口服泛 RAS 抑制劑）的「雙重打擊」策略，帶來了突破性的臨床突破。
- 機制的協同（Synergistic Mechanism）：籃球場上的「雙人包夾」防守
若將腫瘤細胞內瘋狂傳導生長訊號的 KRAS 蛋白比喻為籃球場上的明星控球後衛，這項聯合治療策略就像是一套嚴密的「區域聯防與專人盯防」雙人包夾戰術。
【腫瘤訊號傳導通路之雙重封鎖示意圖】
- Zoldronasib善於專人盯防：高選擇性地鎖定 KRAS G12D 突變蛋白，形成持久的共價結合，直接癱瘓突變的源頭。
- Daraxonrasib啟動區域協防：透過與親環素 A（Cyclophilin A）結合形成三元復合物（Ternary Complex），同時抑制野生型（Wild-type）KRAS 及其他 RAS 突變的等位基因，防堵癌細胞透過野生型 RAS 的代償性活化而產生旁路的逃逸（Bypass Pathway Resistance）。
- 雙管齊下：兩者協同加深下游 MAPK 信號通路的抑制深度，顯著延緩耐藥性的發生。
- RMC-9805-001 研究設計與安全劑量（RP2D）
在研究設計方面，RMC-9805-001 I 期試驗於多個劑量遞增層級中成功確立了推薦的二期臨床劑量（RP2D）。入組標準為攜帶 KRAS G12D 突變之晚期實體瘤患者，ECOG PS 0–1。遞增階段未觀察到劑量限制性毒性（DLT）。
- 確定 RP2D 組合：Zoldronasib 1200 mg QD ＋ Daraxonrasib 300 mg QD（均與各自單藥之 RP2D 相同）。
- 擴展之對列人群：胰臟癌獨立非隨機佇列，包含二線治療隊列（n=30）與三線及以上治療隊列（n=30）。
- 安全性與耐受性（Safety Profile）：整體治療相關不良事件是可以控制且無非預期的安全訊號。毒性主要由 Daraxonrasib 驅動，多為 1–2 級低級別不良反應，常見症狀為皮疹（Rash）、腹瀉（Diarrhea）與噁心（Nausea）。
- 療效數據（Efficacy Outcomes）：令人震撼的腫瘤縮小與生存獲益
在 2026 ESMO 腸胃道癌症醫學大會上，Nilofer S. Azad 教授報告的数據顯示該雙藥方案在胰臟癌的二線與三線以上之治療中，均呈現顯著的腫瘤退縮與生存期延長。
臨床指標 | 二線治療隊列 (n=30) | 三線及以上隊列 (n=30) | |
客觀緩解率 (ORR) | 50% (31%–69%) | 47% (28%–66%) | |
疾病控制率 (DCR) | 97% (83%–100%) | 90% (74%–98%) | |
中位無進展生存期 (mPFS) | 9.6 個月 (7.1–NE) | 7.6 個月 (4.6–10.5) | |
6 個月 PFS 率 | 71% (50%–84%) | 59% (39%–74%) | |
中位總生存期 (mOS) | 未達到 (NE) | 10.5 個月 (6.7–NE) | |
6 個月 OS 率 | 89% (71%–97%) | 82% (62%–92%) | |
瀑布圖（Waterfall plot）的分析指出，絕大多數患者均獲得了深度的靶病灶縮小（Best Change in SOD），於二線治療患者中更觀察到數例之腫瘤出現完全緩解（CR）與顯著的部分緩解（PR）。
結語與未來展望：RASolute 309 啟動，開啟一線精準治療新紀元
Zoldronasib 聯合 Daraxonrasib 雙藥靶向方案以有效率高達50%、二線治療之中位無進展生存期為9.6 個月的強悍數據，徹底改寫了 KRAS G12D 突變胰腺癌後線治療的歷史紀錄。
基於此極具說服力的臨床實證，隨機對照的第三期確證性試驗 RASolute 309 已正式宣告啟動：
- 研究對象：未接受過全身性治療的KRAS G12D 突變轉移性胰腺腺癌患者的第一線治療。
- 試驗組 vs. 對照組：Zoldronasib (1200 mg QD) + Daraxonrasib (300 mg QD) 比對 標準一線化療 Gemcitabine + Nab-Paclitaxel。
- 預計時程：於 2026 年下半年全面啟動患者入組。
這項試驗若順利取得陽性結果，將有極大機會挑戰傳統化療做為一線標準治療（Standard of Care）的霸主地位，正式開啟胰臟癌去化療（Chemo-free）精準靶向治療的新時代。
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