文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师
骨质疏松症的特征是骨质密度低，骨组织的显微结构变差，因骨骼变脆弱，导致骨折风 险随之增加。由于症状不易自我察觉，对停经后妇女与老年人是健康上的隐忧。 正常人体骨骼新陈代谢的过程称为骨重塑（bone remodeling），是由蚀骨细胞经骨吸作用 （resorption）溶蚀老旧或受伤的骨头，再由造骨细胞在同处分泌骨基质蛋白促使新骨质生成 （formation），而现行用于治疗骨质疏松症的药物列于下表一。
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表一、现行可用于治疗骨质疏松症药物 |
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分类 |
作用机转 |
药物 |
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抗骨质吸收剂 |
抑制蚀骨细胞 降低骨吸作用 |
双磷酸盐类：如alendronate sodium（Fosamax® ） 单株抗体RANKL抑制剂：如denosumab （Prolia® ） 选择性雌激素受体调节剂：如raloxifene （Evista® ）
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促骨质生成药物 |
刺激造骨细胞 促进骨质新生 |
人工基因合成的副甲状腺素：Teriparatide （Forteo® ） |
台湾食品药物管理署核准另一种开源节流特质的新型抗骨松药物 ，也就是一方面促骨质生成，另一方面也能减少骨质流失药物的单株抗体药物-romosozumab（Evenity），使用方法 为每月皮下注射一次，每次注射2剂。
Romosozumab 为一种人类 IgG2 单株抗体，属于硬化蛋白抑制剂（sclerostin inhibitor）。这个药物是从病人的基因研究开始，转成药物研发，最后成功上市的一个例子。
有一个罕见疾病叫做Sclerosoteosis (直接翻译叫「骨硬化症」，台湾似乎没有固定的中文翻译名称）。这个罕见疾病在1958年的时候被发现，在1967年的时候才被正式命名。这些病人有一个共同的点，就是骨头长得非常硬（可能比鸵鸟和吃鸵鸟精的人还硬）。而且这些人的骨头还真的不太会断。
后来科学家发现，这个病的病因就是有一个叫SOST的基因突变，没有办法制造一种蛋白质。后来科学家把这个蛋白质命名为Sclerostin(硬骨素)。
这个蛋白质在体内的功用刚好和字面上的意义相反。硬骨素会促进破骨细胞吸收骨质，并且阻止成骨细胞造骨，因此会让骨质越来越差。（我也不知道当初为何这样命名。）
针对这个人发现，就有人想说：如果让硬骨素无法产生功能，是不是就能用来治疗骨质疏松症。于是科学家展开了一连串的研究，最后研发出一种单株抗体可以抑制硬骨素。这个抗体被命名为Ｒomosozumab。
亚特兰提斯号航天飞机任务的研究
2011年7月8日，美国太空总署NASA的航天飞机「亚特兰提斯号」发射升空，执行编号135次的任务，也是美国最后一个航天飞机任务。从此以后所有的航天飞机全部退役。美国的太空任务进入了崭新的阶段，骨质疏松的治疗也有了新的契机。
骨质就是要有负重才会生长，在太空中无重力的状态下，航天员的骨质密度会下降很快。这次科学家想要找寻潜在的预防与治疗方法。这艘航天飞机除了航天员以外，另外搭载了30只老鼠进行药物试验。其中15只打了romosozumab，另外15只打了安慰剂。
在将近两周的太空飞行之后，科学家发现，这个药物可以阻止在太空中无重力状态下老鼠的骨质流失。
硬化蛋白（sclerostin, SOST）是骨质代谢的负向调控因子，抑制 Wnt/β-catenin讯号路径。 romosozumab 会与硬化蛋白结合，抑制硬化蛋白活性，降低蚀骨细胞活动及骨吸收作用，除此之外，亦能增加造骨细胞的骨质生成作用。
Romosozumab（Evenity）在美国 FDA 核准的适应症为用于治疗有高风险骨折之停经 后妇女的骨质疏松症，所谓高风险骨折包括：曾有骨松性骨折病史、有多项骨折危险因子、 对其他骨质疏松症治疗失败或无法耐受之患者。
目前尚无交互作用的研究，但 romosozumab 属单株抗体，可能会增加 belimumab（是一种用于全身性红斑性狼疮的人类 IgG1λ单株抗体）的不良反应及毒性，应避免并用。
Romosozumab 的建议剂量为每月一次皮下注射 210mg，Evenity内有 2 支注射器，含
药量为 105mg/1.17ml/syringe，治疗时须由专业人员操作，于腹部、大腿或上臂选择不同部位各注射 1 支药品。若错过剂量，可立即安排重新给药，之后的剂量应以最后一次注射日开始计算，每月施打一次。
对于肾功能损伤患者无需调整Romosozumab的剂量，但接受透析或严重肾功能不全（eGFR: 15-29 ml/min/1.73m2）之患者使用Romosozumab后发生低钙血风险较高，应密切监测。 Romosozumab 促骨质生成的作用在使用 12 个月后会减弱，所以此药的治疗期间不超过 12 个月，停药后若仍需继续治疗骨质疏松症，则可考虑其他的抗骨质吸收剂，例如denosumab。
Romosozumab之常见的副作用为关节痛（8-13％）、头痛（5-7％）、心脏疾病（2％）、 周边水肿（2％）、失眠（2％）、皮疹（1％）、过敏反应（7％）、注射部位不适（5％）、 注射部位疼痛（2％）、注射部位红斑（1％）、肌肉痉挛（3-5％），及小于 1％的严重不良 反应，包括心肌梗塞、低钙血症、颚骨无菌性坏死、股骨干骨折、脑血管意外等。但心肌梗塞与脑血管意外在其后更大研究FRAME的数据，并不能算是副作用。临床试验 FRAME（NCT01575834）中，收录 7180 位停经后妇女，分别使用 romosozumab 或安慰剂 12 个月后，使用 romosozumab治疗者经形态学评估确定之新的脊椎骨折发生率为 0.5%， 明显低于安慰剂组的 1.8%。而另一个临床试验 ARCH（NCT01631214）中，收录了 4093 位停经后妇女，使用 romosozumab 或 alendronate 治疗 12 个月后，两组再继续接受 alendronate治疗 12 个月，在试验的第 24 个月时与仅单独使用 alendronate 组相比，romosozumab 治疗组新发生的脊椎骨折发生率为 4.1%，显著低于 alendronate 组的 8.0%。
使用 Romosozumab要注意几个事项：
一、心脏不良事件:目前仿单上注明Romosozumab可能会增加主要心脏不良事件风险，故不建议使用于一年内曾经发生心肌梗塞或中风之患者；而有其他心血管危险因子之患者，需评估治疗的益处与风险。如果在治疗期间发生心肌梗塞或中风，应停止使用。
二、过敏反应:曾有使用romosozumab发生临床上明显过敏反应（包括血管性水肿、多形性红斑、 皮炎、皮疹和荨麻疹）的报告，若有其他全身性过敏反应，或临床上明显过敏反 应发生，需立刻给予适当的治疗并停止使用本药。
三、低钙血症: Romosozumab禁用于低钙血症患者，若欲使用，需先矫治低血钙情形，在romosozumab治疗期间应该要补充足够钙和维生素D，并监测血钙浓度，尤其是易有低钙血症的患者（如严重肾功能不全和/或接受透析者）。
四、颚骨坏死: 已有使用romosozumab患者发生颚骨坏死的报告。在开始romosozumab治疗前，建议进行常规口腔牙科检查，治疗期间也应保持良好口腔卫生习惯。同时使用与颚骨坏死相关 的药物（如化疗、双磷酸盐、denosumab、血管新生抑制剂和类固醇）可能会增加颚骨坏死发生的风险。治疗期间若发生颚骨坏死，应咨询牙医或口腔外科医生，并评估 是否停止使用romosozumab。
五、非典型股骨粗隆下骨折与骨干骨折:之前有发生过使用denosumab患者发生非典型股骨骨折的报告，此类骨折通常发生在创伤极小或无创伤情况，且可能双侧都发生，又在骨折前数周至数月有前驱疼痛的现象；使用romosozumab治疗期间，任何有发生大腿或腹股沟疼痛的患者都应该警慎排除此副作用。
Romosozumab是一种单株抗体硬化蛋白抑制剂，具有减少骨质流失及增加骨质生成的双重作用。与现有骨质疏松药物 denosumab、alendronate 相比，可降低患有骨质疏松 症之停经后妇女发生脊椎和非脊椎骨折的发生率。
Romosozumab也对于不适合使用口服双磷酸盐及肾功能不佳的病人提供另一种选择。使用Romosozumab，需要一个月皮下注射两针共 210mg，治疗期间为 12 个月，Romosozumab是治疗期间病人应每天补充钙质与维生素 D。
另外，须注意一年内有发生心肌梗塞或中风之 患者，不建议使用Romosozumab。
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