文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师
古代的人生四大乐事：久旱逢甘霖，他乡遇故知。洞房花烛夜，金榜题名时。
肺癌的发病率与死亡率在各种恶性肿瘤中位居榜首，对全球人民的生命健康造成了巨大威胁。其中，非小细胞肺癌大约占肺癌总数的80％～85％。肺癌是全球癌症死因首位，我国111年肺癌标准化死亡率为每十万人21.8人，相较于100年时每十万人26.0人，虽已下降16.2%，但仍高居台湾癌症死因第一位。肺癌之所以死亡率较高，源自于其早期病征并不明显，在台湾，有一半的个案发现就医时已经是第4期，且5年存活率仅剩约1成。若能早期发现，5年存活率可达9成以上。
目前国民健康署推动的低剂量计算机断层扫描(LDCT)肺癌筛检，所补助的对象包含：
- 具肺癌家族史：50至74岁男性或45至74岁女性，其父母、子女或兄弟姊妹经诊断为肺癌。
- 重度吸烟者：50至74岁且吸烟史达30包–年(备注)以上，戒烟未达15年之重度吸烟者。
凡是符合上述资格参加筛检的民众，皆可至肺癌筛检合约医院进行筛检咨询及预约排检。
若于肺癌第一期、第二期就发现，有半数患者可以存活超过5年，因此肺癌高风险族群早期筛检、诊治很重要。对于可以进行手术切除的早期肺癌患者，根治性手术是潜在可以治愈性且为首选治疗的方法。但早期肺癌患者即使进行根治性手术后，即便是很早期的第一B期，乃至于稍晚的第三B期，患者的5年存活率也仅仅只有68%~26%。
即使是第一至二期的非小细胞肺癌患者，纵使接受了根治手术后，早期复发风险也是偏高。且既往研究证实，传统术前的辅助或术后再给予辅助性化疗对患者总体存活率的增加方面，其实是相当有限，5年存活率率仅提升5%左右，因此，早期肺癌治疗患者虽然很辛苦替接受接受手术治疗，但是不甚理想的总体存活率依然是患者心中的阴霾，更是存在医界属于较大未被满足的治疗需求。
自1990年代以来，晚期/转移性的非小细胞肺癌便是以铂类为基础的化疗为主要治疗，搭配手术及放射治疗，能够推迟患者疾病复发与进展，为晚期/转移性的非小细胞肺癌患者带来更长的生存时间。随着对于肺癌分子生物学特征的进一步了解，针对多种特定突变的标靶疗法终于开花结果。自第一代靶向表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR标靶治疗药物）问世以来，标靶治疗已成为晚期/转移性且具备有EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者的标准治疗方案。肺癌正式步入精准医疗的时代，治疗有效率也随之大幅提高，同时治疗相关毒副作用也较化疗减少，大大地改善了患者生存及生活的质量。
然而，对于致癌驱动基因突变阴性的晚期/转移性的非小细胞肺癌患者，仍然亟需更好的治疗方式。1992年，日本免疫学家本庶佑教授发现了PD-1蛋白，并证明PD-1具有免疫的抑制功能，随即于是针对PD-1/PD-L1于的肿瘤免疫治疗被开发应用。1996年，Allison教授也证实使用抗CTLA-4阻断的免疫检查点抑制剂的疗法可使肿瘤缩小，且于2011年，抗CTLA-4的免疫检查点抑制剂ipilimumab(益伏/YERVOY/伊匹木单抗)成为全球首个核准上市的免疫检查点抑制剂。2014年，nivolumab(纳武利尤单抗)在日本核准上市，成为全球首个上市的PD-1抑制剂。2015年4月，nivolumab获美国FDA核准上市，成为全球首个核准用于肺癌适应症的免疫检查点抑制剂药物。自此，免疫治疗彻底改变了致癌驱动基因突变阴性的晚期/转移性的非小细胞肺癌患者的治疗方式，是人类肿瘤治疗发展史上的一个重大突破。也因为随着免疫治疗的蓬勃发展，Allison教授和本庶佑教授也因此获得2018年的诺贝尔生理学和医学奖。
回到早期肺癌的议题上，在肿瘤发生的早期阶段，T细胞会分泌细胞激素（IFN-γ、IL-2和IL-12）、募集NK细胞以及抗原特异性毒杀型T细胞，来清除免疫原性肿瘤细胞。随着肿瘤的进展，癌细胞会发生免疫逃逸的现象，这些逃逸免疫的肿瘤细胞，是透过多种机制去诱导调节性CD4+T细胞（Tregs）的募集，从而去对抗抗癌的免疫细胞，而临床上也观察到Tregs高浸润的肿瘤患者预后较差。因此，早期的肿瘤微环境对于免疫治疗应该是更为有利。
近年来，对于可手术的肺癌患者进行术前辅助免疫治疗，成为肺癌治疗的热点话题。有别于传统治疗模式，术前辅助免疫治疗由于术前的关系，肿瘤抗原大量的存在、且肿瘤周遭的淋巴系统基本上是完整的，以及患者的身体状态较为良好，所以比较能够透过免疫检查点抑制剂药物的协助，更好地去启动身体本来该有的抗肿瘤免疫活性、控制远处微转移，从而推迟癌症的复发。
临床试验CheckMate-159的研究，让nivolumab在肺癌进行术前辅助免疫治疗领域上带来了头彩，首先于2018年发表于新英格兰医学杂志发表成果。CheckMate-159的研究收录了21例属于1-3A期的非小细胞肺癌患者，术前接受2个疗程的nivolumab在术前辅助免疫治疗。研究结果显示， nivolumab单药治疗可以达到45%的主要病理学缓解率（MPR）。作为全球首个早期非小细胞肺癌患者术前辅助免疫治疗的临床研究，CheckMate-159的成果为早期非小细胞肺癌患者的治疗，带来具有里程碑式的意义。
过去的研究发现，化疗可以诱导免疫原性的癌细胞死亡，以及抗肿瘤T细胞的启动、并且可以增强NK细胞介导的细胞毒杀性，以及通过抑制MDSCs来减少免疫的抑制。在此基础上，化疗协同免疫治疗可以恢复抗肿瘤T细胞功能，能够进一步增强疗效。2020年，临床试验NADIM研究成果登上The Lancet Oncology医学期刊上，开启了术前辅助免疫联合化疗的治疗新模式。NADIM研究是一项开放标签、多中心、单臂的二期临床试验，评估了术前接受化疗太平洋紫杉醇、卡铂联合nivolumab治疗，用于可以手术切除属于3A期非小细胞肺癌患者的可行性、安全性、抗肿瘤活性和生存结局。研究提示术前辅助免疫联合化疗的治疗新模式疗效优于免疫单药的治疗。
2022年，首个大型的三期临床试验CheckMate-816，其研究结果于新英格兰医学杂志惊艳亮相，再次开启了早期肺癌术前辅助免疫治疗的话题性。作为全球首早期肺癌术前辅助免疫治疗取得正面结果的三期临床试验，CheckMate-816研究的目的在对比术前应用nivolumab免疫与化疗，和术前应用单纯化疗的疗效与安全性。研究纳入358例患者，按1：1比例随机分配接受术前应用nivolumab免疫与化疗，和术前应用单纯化疗；主要研究的终点为病理学上肿瘤完全缓解率（pCR）和无事件生存期（EFS），次要终点为主要病理学缓解率（MPR），整体存活时间(OS)，患者死亡或发生远处转移时间。CheckMate-816研究的结果显示，术前应用nivolumab免疫与化疗组患者的pCR率达高24%，单纯化疗组仅仅只有2.2%；术前应用nivolumab免疫与化疗组患者中位EFS为31.6个月，单纯化疗组只有20.8个月(风险比为 0.63）；研究成果达到pCR和EFS双项的终点。初步分析显示OS尚未成熟，术前应用nivolumab免疫与化疗显示有明显获益趋势（风险比为0.57）。在安全性方面，术前应用nivolumab免疫与化疗和术前应用单纯化疗分别有33.5%和36.9%的患者发生3~4级治疗相关不良事件。可以这么说，相较于化疗，免疫治疗的加入病未增加患者严重不良事件的发生率。
CheckMate-816研究结果一公布，建构起对可以手术切除肿瘤的早期肺癌患者应该于术前进行辅助性免疫治疗的新模式。美国FDA也核准术前应用nivolumab免疫药物，搭配含铂双药化疗，可以用于治疗肿瘤大于或等于4cm、或淋巴结阳性的术切除肿瘤的早期肺癌患者术前的辅助治疗，无论患者PD-L1表达水平为如何。2023年NCCN共识也强烈推荐对肿瘤大于或等于4cm或淋巴结阳性，且无免疫药物禁忌证的患者，术前进行辅助性免疫治疗nivolumab搭配含铂双药化疗的新模式。
回顾非小细胞肺癌治疗领域这十年，免疫治疗从二线到一线治疗的角色，从远处转移到局部晚期肺癌，如今更进展到早期非小细胞肺癌治疗上的应用，免疫治疗的“前移”致早期可以可以手术切除肿瘤的早期肺癌患者应该于术前进行辅助性免疫治疗的新模式，让早期肺癌治疗全面步入免疫治疗时代的崭新篇章。
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