Vemurafenib (维莫非尼、维罗非尼、日沛乐膜衣锭，Zelboraf)是BRAF丝胺酸-苏胺酸激酶(serine-threonine kinase)之抑制剂。
由于BRAF基因突变会造成BRAF蛋白质持续性活化，使其在缺乏相关生长因子的情况下仍可引起细胞增生。临床前数据的生物化学分析显示vemurafenib可以强力抑制带有活化密码子600突变 的BRAF激酶。先前该药之适应症为BRAF V600突变阳性之恶性组织细胞增多症(Erdheim-Chester disease)、BRAF V600突变阳性且无法以手术切除或转移性的成人黑色素瘤。 vemurafenib用法用量是建议剂量为960 mg (4颗240 mg锭剂)，1天2次。第1剂应在早上服用，第2剂应在晚上服用，彼此间隔约12小时。
至于该药物的副作用如下:
- 常见的副作用有脱发 (比例为36％-55％)、皮肤乳头状瘤 (21％-55％)、光敏性 (33％-49％)、瘙痒 (23％-36％)、皮疹 (37％-52％)、恶心 (32％-37％)、关节痛 (53-82％)、疲劳 (38％至55％)
- 严重的副作用:过敏反应、QT间隔延长 (55％)、手足综合症 (10％-41％)、角化棘皮瘤 (小于20％)、恶性黑素瘤 (2.1％)、史蒂文斯 -约翰逊综合症 (小于10％)，中毒表皮坏死溶解症 (小于10％)、、迪皮特朗挛缩症 (Dupuytren’s Contracture)(小于20％)、肾衰竭 (26％)
由于驱动基因对治疗和预后的重要指导意义，目前国外治疗共识都建议转移性结直肠癌患者需要进行RAS、BRAF基因、微卫星不稳定（MSI）等生物标记物进行检测。而BRAF最常见的致癌基因突变是BRAF V600E突变，BRAF V600E基因突变也是部分结直肠癌的重要驱动致癌基因，于转移性结直肠癌中发生率为5-12%。携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者在过去的标准治疗尚未确立，目前研究发现针对BRAF和EGFR讯号通路的双重抑制，对于携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者是极具有治疗潜力。
而具备有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌常出现于女性及右半结癌患者，且容易于发生腹膜、淋巴结及脑转移。BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者和BRAF野生型患者相比，BRAF突变患者的死亡风险增加近70%，预后也很差。同时，BRAF V600E基因突变是预测疗效的标记物，BRAF V600E突变对于常规化疗和EGFR抑制剂不敏感。也就是BRAF V600E突变对于传统治疗疗效不佳，盎ㄖBRAF V600E突变的转移性结直肠癌治疗面临到了困境。
目前建议BRAF V600基因突变的转移性结直肠癌患者的第一线治疗是使用双药/三药的化疗搭配抗VEGF的靶向药物bevacizumab治疗。TRIBE研究]中，次族群分析显示BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者于第一线治疗接受FOLFOXIRI化疗搭配抗VEGF的靶向药物bevacizumab治疗，如此会带来更多的生存获益，因此对于一般状况较好的患者来说，FOLFOXIRI化疗搭配抗VEGF的靶向药物bevacizumab治疗可作为一种治疗选择。但是这一结果未能在TRIBE-2等研究中重复其疗效，因此三药化疗方案的地位尚不能确定。
随着精准医疗的发展，BRAF抑制剂的出现为BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者的治疗带来了一线转机。不同于在其他瘤种中的表现，BRAF抑制剂单药搭配了MEK抑制剂，或是单用BRAF抑制剂，在BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者中反应普遍不佳，可能是因为EGFR所介导的MAPK讯号通路会反馈性地抑制释放，而导致MAPK讯号通路的抑制不完全。而BRAF和EGFR讯号通路的双重抑制则反而在BRAF V600E突变的转移性结直肠癌显示出有潜力的抗肿瘤活性。在SWOG 1406研究中，106例过去已经接受过治疗的BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者随机分配，分别接受Vemurafenib搭配靶向化疗cetuximab与irinotecan或是只有靶向化疗cetuximab与irinotecan的治疗，两组中位疾病控制时间分别是4.4个月与2个月（Vemurafenib搭配靶向化疗cetuximab与irinotecan反而更能降低疾病恶化风险5成），治疗的客观有效率分别是17%与 4%，疾病控制率则分别是65% 与21%，证实了双重抑制BRAF和EGFR讯号通路的正确性。同时，BEACON研究与IMPROVEMENT研究等先后证实了双靶向治疗，亦即是BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂，在转移性结直肠癌患者的治疗带来生机。
其中IMPROVEMENT是一项的第二期临床试验，研究Vemurafenib搭配靶向化疗cetuximab与FOLFIRI治疗具备有BRAF V600E突变基因的的转移性结直肠癌的疗效。该方案治疗的客观有效率高达85.0%，疾病控制率则更是100%，疾病控制时间有 9.7个月，整体存活时间达15.4个月。尽管不同临床试验的研究方案不能直接进行对比，但是Vemurafenib搭配靶向化疗cetuximab与FOLFIRI治疗方案疗效在数值上明显优于VIC（Vemurafenib搭配靶向化疗cetuximab与irinotecan），因此不同靶向和化疗药物该如何搭配及剂量如何优化都值得进一步推敲。而IMPROVEMENT临床试验中，研究分析Vemurafenib搭配靶向化疗cetuximab与FOLFIRI治疗用于第一线治疗和第二线及其2线以上治疗的患者，疾病控制时间分别有9.7个月和6.9个月，中位整体存活时间分别是未达到分析阶段和8.5个月。
另一项名为ANCHOR的临床试验，改使用另一种BRAF抑制剂Encorafenib搭配MEK抑制剂Binimetinib与EGFR靶向药物cetuximab的三靶向疗法，用于具备有BRAF V600E突变基因的的转移性结直肠癌的第一线治疗，治疗的客观有效率近5成( 47.8%)，疾病控制率则高达 88%，中位疾病控制时间有5.8个月，中位整体存活时间有 17.2个月。这些研究结果初步提示了将BRAF抑制剂与EGFR靶向药物合并疗法的提前使用，似乎可以为具备有BRAF V600E突变基因的的转移性结直肠癌带来更多获益，但此方案的最佳应用时机还需要进一步证实。
一项名为BREAKWATER的临床试验，是一项探索搭配BRAF与EGFR双靶向加化疗的治疗用于第一线治疗BRAF V600E突变基因的的转移性结直肠癌患者的国际多中心研究。研究方案的2期部分包括Encorafenib与EGFR靶向cetuximab加化疗FOLFIRI方案与Encorafenib与EGFR靶向cetuximab加化疗加化疗mFOLFOX6方案两组，以探索方案的安全性，主要研究终点是剂量限制毒性。研究方案的3期部分包括3组治疗方案，分别是Encorafenib与EGFR靶向cetuximab加化疗处方FOLFIRI或mFOLFOX6，以及第3组为化疗搭配抗VEGF的靶向药物bevacizumab的治疗，3期部分主要研究终点是疾病控制时间。该研究于2021年1月6日开始禁果，期待结果早日公布，以解决BRAF V600E突变基因的的转移性结直肠癌患者到底哪个才是最佳的第一线治疗的问题。
参考文献
- BRAF mutation in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2009;361(1):98-9.
- Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008;26(35):5705-12.
- FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015;16(13):1306-15.
- Randomized Trial of Irinotecan and Cetuximab With or Without Vemurafenib in BRAF-Mutant Metastatic Colorectal Cancer (SWOG S1406). J Clin Oncol. 2021;39(4):285-294.
- Encorafenib plus cetuximab as a new standard of care for previously treated BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer: updated survival results and subgroup Analyses from the BEACON study. J Clin Oncol. 2021;39(4):273-284.
- Cetuximab and vemurafenib plus FOLFIRI (5-fluorouracil/leucovorin/irinotecan) for BRAF V600E-mutated advanced colorectal cancer (IMPROVEMENT): An open-label, single-arm, phase II trial. Eur J Cancer. 2022;163:152-162.
- ANCHOR CRC: a single-arm, phase 2 study of encorafenib, binimetinib plus cetuximab in previously untreated BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer. WCGIC 2021.
- BREAKWATER: Randomized phase 3 study of encorafenib (enco) +cetuximab (cetux) ± chemotherapy for first-line (1L) treatment (tx) of BRAF V600E-mutant (BRAFV600E) metastatic colorectal cancer (mCRC). ASCO 2021. abs TPS3619.
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