Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (ENHERTU®，德喜曲妥珠单抗)和 T-DM1(kadcyla，台湾健保已经给付于HE2R-2阳性的晚期期乳腺癌) 都是 HER2 抗体复合体(ADC) 药物，虽然两者同样以 trastuzumab 做为导航目的，使用抗体将药物送至癌细胞内，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物上所携带的payload，有点类似巡弋飞弹上的核弹头，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物会将携带的payload的化疗药物DM-1，顺势送入HE2R-2阳性的癌细胞内。
而 DS-8201 在设计上做了进一步的改良；核弹头选择现行化疗很少使用的 DXd(Deruxtecan )做为 payload，除了考虑这种核弹头的药效更高、细胞膜的通透性较好、在体内停留时间较短之外，也希望藉此减少的治疗抗药性。这个抗体复合体(ADC) 药物与核弹头是以linker互相连结。而DS-8201 在设计上其Linker是由 cysteine为基础，藉此以化学键结抗体复合体(ADC) 药物，抗体复合体(ADC) 药物也是以 trastuzumab为主体且以此做为导航到HER-2目的的HE2R-2阳性癌细胞，当ADC药物顺利着陆在HE2R-2阳性的癌细胞表面上，之后会HE2R-2阳性的细胞给自行吞入，之后ADC药物顺势直捣黄龙，而这个携带核弹头的ADC药物，其核弹头上的连接符(linker)会被肿瘤细胞上高度表现的溶酶体酵素 (cathepsins B, L) 给切割，之后核弹头就会从ADC药物脱离，核弹头Deruxtecan会直接杀进癌细胞的细胞核内，然后利用Deruxtecan的药物特性，直接而无旁骛地干扰HE2R-2阳性癌细胞的细胞复制，造成HE2R-2阳性癌细胞的死亡及”绝子绝孙”。
我们都知道，标靶HER2的trastuzumab是IgG1单株抗体，trastuzumab的Fab段与HE2R-2阳性癌细胞表面的HER2结合之后，trastuzumab暴露在外面的Fc段会与自然杀手细胞(NK)、巨噬细胞等的免疫杀伤细胞会跟表面上trastuzumab外露的Fc受体相结合，进而诱导这些免疫杀伤细胞释放出杀伤癌细胞的物质，进而杀死癌细胞。这个作用机制就是鼎鼎大名的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。需要指出的是，DS-8201 在设计上还是以trastuzumab为主体，仍然保持了trastuzumab的ADCC免疫毒杀作用
有句著名的成语”池鱼之殃”， 常常听到长辈而耳提面命，在路上若遇有人打架，千万别去凑热闹，以免遭池鱼之殃。此成语典出《吕氏春秋．孝行览．必己》。春秋时，宋国司马桓有宝珠，后因畏罪逃亡，投珠于池中。景公派人汲干池水，但寻珠不着，而池中的鱼却因此死亡。后世将此比喻受牵连而遭到的祸害。DS-8201 在设计上与T-DM1有一个最大的差异之处，就是它拥有这项让HE2R-2阳性癌细胞周遭的HE2R-2阴性癌细胞会受到”池鱼之殃”。这种武功也叫做“旁杀效应”，可能更容易让人心领神会。这一招武功密技可以说是”灰熊”厉害。我们都知道肿瘤是个非常复杂的组织，它的异质性常常非常高，即使是检测为HER2阳性的癌细胞，里面仍然会混杂有很多癌细胞HER2水平很低，甚至没有HER2的表达，也就是说HE2R-2阳性癌细胞周遭的邻居，可能许多芳邻都是HE2R-2阴性的癌细胞。按照常理，非HER2阳性的癌细胞，ADC药物无法导航到HE2R-2阴性的癌细胞，导致他们对HE2R-2阴性的癌细胞其实是没辄的。
但是DS-8201 在设计上做了进一步的改良；让它成为一个神奇的例外。由于DS-8201 在设计上连接符改良成是可剪切的，DS-8201进入癌细胞之后，携带的核弹头会与抗体解除了”人与人”的连结，各自独力行动。而其所携带的核弹头具备特殊的脂溶性，它可以自由穿透由脂质所形成的细胞膜，所以该核弹头可以跑到HE2R-2阳性癌细胞的外面，进而”与邻为祸”。如此一来HER2阳性癌细胞周围的HER2低表达癌细胞就会遭受池鱼之殃了，因为核弹头就是化疗药物，而且是强力核爆弹，既能从癌细胞出来，也就能自由进去，因此周边的HER2低表达的癌细胞，就会被该化疗药物一并击杀，管你HER2阳性还是阴性，我通通给你这些癌细胞乱炸一通。目前另一种用于乳腺癌治疗的ADC类药物T-DM1就不具备这种旁杀效应。
而DS-8201 在设计上也增加了该药物于血液中的稳定度，减少药物在达到肿瘤细胞前渗出的状况，更增加其作战效率。此外，设计上也增加了 ADC 的平均药物携带核弹头的含量 (drug antibody ratio, DAR) 。从T-DM携带的3.5个化疗药物，至DS-8201 在设计上已经可以携带 7-8 个化疗药物，无形中更提高毒杀肿瘤的效力。
如上所述，核弹头Deruxtecan拥有高效的细胞膜穿透能力，再加上一个抗体搭载8个毒性分子的高DAR比例，以及强大的抗癌活性，让大规模的核弹头Deruxtecan可以进入体内，顺势也针对HER2低表达癌细胞执行旁杀效应，让抗癌效力发挥的淋漓尽致。
看到这里，你可能就要担心了，DS-8201所携带的核弹头Deruxtecan会不会“杀红了眼”，会不会更容易将肿瘤组织周边的健康细胞也误杀了呢？甚至DS-8201所携带的核弹头Deruxtecan会否进入血液，随着血液循环危及其他的组织或器官，导致严重的毒副作用呢？研究人员设计药物时候考虑到了这个问题，所以他们让该核弹头Deruxtecan的半衰期特别短，在循环中的半衰期只有1.37小时。正如研究人员所愿，研究数据也表明，DS-8201对HER2阴性细胞的影响仅在HER2阳性细胞相邻的细胞中观察到，而远处的细胞不会受核弹头Deruxtecan影响；或者说是仅在肿瘤微环境中检测到核弹头Deruxtecan的细胞毒杀性作用。而且临床研究的毒副作用数据也支持这一研究结果。
DS-8201单药或者联合其他免疫治疗等其他疗法在胃癌、乳腺癌、大肠癌、肺癌，甚至是许多癌种中都开展临床研究。第二期名为 DESTINY-Breast 01 临床试验结果显示，在接受过多线治疗(治疗中位数是接受过 6 线)的 HER2阳性的转移性乳腺癌患者患者，DS-8201单药的治疗效果为疾病控制时间高达 16.4 个月，更有傲人的 60.9% 的肿瘤反应率 (objective response rate, ORR)，这样的结果使美国 FDA 及日本厚生劳动省于2019年12月同意加速核准该药物的上市，做为接受过至少两线治疗失败的 HER2阳性的转移性乳腺癌患者的治疗选择。除了在晚期乳腺癌的治疗上大放异彩之外，目前DS-8201单药或者联合其他治疗于HER2阳性乳腺癌的三线、二线和术前新辅助的治疗，以及HER2低表达接受过化疗或未化疗的乳腺癌患者的治疗正在紧锣密鼓地开展相关的临床研究。
2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会更公布了DESTINY-Gastric01研究的最终总体生存时间的（OS）结果。该研究探索了DS-8201单药对比上化疗，于后线治疗HER2阳性进展期胃癌（GC）或胃食道结合部（GEJ）腺癌患者的疗效和安全性。该研究收录了癌症患者按照2:1比例随机接受DS-8201单药(剂量 6.4 mg/kg 每3周)或是抗癌妥，紫杉醇等医师所选择的经验性化疗处方。根据体能状态评分和HER2状态分层。主要研究终点是独立中心委员会评估的治疗反应率。关键次要终点包括总体生存时间，反应持续时间（DOR），无疾病恶化生存期（PFS），疾病控制率（DCR）和安全性。
该研究结果:共有187例患者进入该试验，79.7%患者为日本人，20.3%为韩国人。患者中位接受过2线的治疗，44.4%接受过超过3种的药物治疗。数据截止（2020年6月3日）时，两组分别有8%和0%患者继续接受治疗。选择DS-8201单药治疗较医师所选择的经验性化疗处方显著改善总体生存时间，中位总体生存时间分别为12.5个月 与8.9个月，选择DS-8201单药治疗可以较使用医师所选择的经验性化疗处方者，显著降低4成的死亡风险。12个月总体生存率分别是52.2% 与29.7%。两组治疗反应率分别是51.3%与14.3%。疾病控制率分别是85.7% 与 62.5%。确认中位的反应持续时间分别是12.5个月 vs 3.9个月；中位PFS分别是5.6个月与 3.5个月，选择DS-8201单药治疗可以较使用医师所选择的经验性化疗处方者，显著降低约5成的恶化风险。至于严重副作用的发生率分别是85.6% 与56.5%，最常见严重副作用为中性白血球减少，大约有12.8%患者发生DS-8201相关的间质性肺病。
2000年是人类新纪元的开端，也是ADC类药物诞生元年。自1913年诺奖得主保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）提出“魔法子弹”概念以来，科学家经过87年的努力，才在2000年将第一发“魔法子弹”-ADC药物射向肿瘤。不过，第一发“魔法子弹”的威力和安全性不足以对抗癌症。迟至2011年，第二代ADC的到来，以及DS-8201的屡战皆捷，都暗示了ADC的抗癌新时代已经悄然到来。
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