血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
大腸癌已是全球性的健康威脅，多數癌症都是由看似無害的大腸瘜肉，歷經多年悄悄演變而來。
我們常說「預防勝於治療」。大腸直腸癌在許多國家的癌症發病率與致死率中皆名列前茅。你知道嗎？高達 60% 至 70% 的大腸癌，都是從一開始小小的「腺瘤（Adenoma）」發展而來的，這就像是腸道黏膜上不小心長出的微型「違章建築」，如果我們不理它，它就有可能隨著時間慢慢擴建，最終惡化成失控的惡性腫瘤。雖然一般的管狀腺瘤（Tubular adenomas）轉變成癌症的機率小於 5% ，但如果是絨毛狀腺瘤（Villous adenomas），惡變的機會甚至會飆升到 35% 至 40% 。因此，如何在這些瘜肉惡化前將其「拆除」或「抑止其生長」，一直是科學界非常感興趣的課題。
防癌的雙重防線：認識 EPA 與阿斯匹靈的化學預防策略
臨床醫學家正積極尋找能抑制瘜肉生長的「化學預防」藥物，而經典老藥阿斯匹靈與魚油成分 EPA 成為了兩大明星主角。除了定期做大腸鏡檢查直接切除瘜肉外 ，醫學界也一直在尋找有沒有「吃」的防護罩，也就是所謂的化學預防（Chemoprevention） 。近年來，有兩款我們日常生活中絕不陌生的化學物質脫穎而出。一個是心血管疾病常出現的老藥阿斯匹靈（Aspirin），另一個則是從深海魚油中提煉出來的 Omega-3 多元不飽和脂肪酸——二十碳五烯酸（EPA）。
在著名的《刺胳針》（Lancet）國際權威期刊上，就發表了一項名為「seAFOod」的大型多中心、雙盲、隨機對照試驗。這項研究找來了 709 位經過大腸鏡檢查判定為大腸癌高風險群的受試者（意即體內長有多顆或較大腺瘤的族群） ，並將他們隨機分成四組：同時吃 EPA 加阿斯匹靈、只吃 EPA、只吃阿斯匹靈，以及兩者都用安慰劑替代的對照組。這項試驗的目的，就是為了搞清楚這兩者能不能成為我們腸道上皮的「化學保全」。
阿斯匹靈與 EPA 就像是腸道裡的雙重保全系統，各自透過不同的方式切斷瘜肉細胞的補給線與發炎訊號。
大腸瘜肉的生長，就像是腸道黏膜上有一群「瘋狂的違章工廠」（異常增生的上皮細胞）。這些工廠為了不斷擴建，需要大量的發炎訊號（例如前列腺素）來當作施工燃料，並渴望得到源源不絕的化學原料來構建自己的工廠圍牆。
阿斯匹靈會突襲切斷發炎燃料的保全，阿斯匹靈在細胞內的主要任務，是去抑制一種叫做環氧合酶（COX）的酵素，這個 COX 酵素就像是工廠的「燃料傳送帶」，源源不絕地製造出引發發炎與促進細胞分裂的前列腺素。當阿斯匹靈一上場，就像保全被直接拉下這條傳送帶的總開關。沒有了發炎訊號的推波助瀾，違章工廠缺乏施工燃料，腺瘤的生長速度自然就會大幅減緩。
EPA則像是 偷天換日的建材干擾官。當我們攝取高純度的 EPA 時，這些不飽和脂肪酸會滲入我們的細胞膜中。有趣的是，高濃度的直腸黏膜 EPA 會與細胞內原有的花生四烯酸（一種容易引發發炎的脂肪酸）互相競爭。這就像是違章工廠本來打算用堅固的鋼筋之花生四烯酸來蓋圍牆，結果 EPA 假裝成建材混進去，把鋼筋偷換成脆弱的塑料管。
工廠用了這種錯誤的「不飽和脂肪酸建材」後，細胞膜的穩定性與傳導訊號就會出錯，導致工廠無法正常擴張，甚至自行倒塌。seAFOod 臨床試驗顯示， EPA雖然不是萬靈丹，卻能有效減少「瘜肉總產量」雖然兩者無法完全阻止瘜肉的發生機率，但能顯著降低特定部位與特定型態的瘜肉負擔。
那麼，這個歷時 12 個月的「seAFOod」試驗結果到底如何呢？
從「腺瘤發生率（即受試者中至少長出一顆瘜肉的比例）來看，四個組別之間的差距並不明顯 。也就是說，不論是單獨吃阿斯匹靈、吃 EPA 還是兩者一起吃，都無法完全百分之百阻止瘜肉的「初次掛牌營運」。
但是當我們觀察腺瘤負擔（Adenoma Burden），也就是看「每個人平均長出幾顆瘜肉（發生率比，IRR）」時，這兩位主角就展現出顯著的化學預防實力了。使用阿斯匹靈組能夠成功降低了常規腺瘤的整體發生率，尤其對於「右側大腸」以及臨床上較為棘手的「鋸齒狀病變（Serrated lesions）」有顯著的抑制效果 。 而服用EPA 組則展現了不同的防守位置，它顯著減少了「左側大腸」常規腺瘤的瘜肉平均數量 。研究甚至發現，受試者直腸黏膜中的 EPA 濃度越高，長出來的常規腺瘤數量就越少。
這意味著，雖然它們無法完全防堵瘜肉的出現，但它們就像優秀的「違章建築拆除大隊」，成功限制了瘜肉在腸道內的總產量與擴張規模。然而，天下沒有白吃的午餐。藥物必定伴隨副作用。在試驗中，單獨使用 EPA 的組別出現了較多輕微的胃腸道不適（如腹瀉、噁心） ，甚至有少數人出現了心房顫動等心臟事件 ；而阿斯匹靈則一如預期，有少數患者出現了上消化道出血的風險。
預防腸癌是一場長期抗戰，了解藥物與營養素在細胞層級的運作機制，能幫助我們未來發展出更精準的個人化預防醫學。這項結合了現代藥理學與營養科學的臨床研究，為我們展示了化學預防的全新曙光 。阿斯匹靈和 EPA 就像是左右開弓的捕手，一個顧右側腸道、一個守左側腸道，各自透過獨特的生物化學機制，攜手壓制了大腸瘜肉的生長數量 。
預防醫學不僅僅是叫病人多吃蔬菜、多運動，更包含著在分子層級上，如何精準地利用化學物質去調控細胞的微環境。希望今天的分享能讓大家對大腸癌的預防機制有更生動、更有感的體會！
參考文獻:
Eicosapentaenoic acid and aspirin for colorectal adenomas
Turk J Gastroenterol. 2019.
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