血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
長鏈 n-3 多元不飽和脂肪酸，即大眾熟知的 Omega-3 多元不飽和脂肪酸。其分子結構包含 20 個以上的碳原子，且第一個雙鍵位於甲基端的第三個碳原子上。長鏈 n-3 多元不飽和脂肪酸的核心化合物,如下:
EPA（二十碳五烯酸）： 具 20 個碳與 5 個雙鍵 (C20:5n-3)）。
DHA（二十二碳六烯酸）： 具 22 個碳與 6 個雙鍵C22:6n-3）。
DPA（二十二碳五烯酸）： 具 22 個碳與 5 個雙鍵的關鍵結構中間體(C22:5n-3）。
與植物性的短鏈 Omega-3（alpha 亞麻油酸 / ALA）不同，長鏈n-3 多元不飽和脂肪酸主要存在於海洋生物與動物來源，包括:
多脂魚類- 鮭魚、鯖魚、鮪魚、鯡魚、沙丁魚。
海鮮-貝類、磷蝦、海洋藻類。
人體合成-人體雖能將 alpha 亞麻油酸轉化為 EPA 和 DHA，但轉化效率極低。
長鏈 n-3 多元不飽和脂肪酸，特別是二十碳五烯酸 (EPA) 和二十二碳六烯酸 (DHA)，研究顯示它們能透過多種分子機制有效預防大腸癌的發生與進展。
長鏈n-3 多元不飽和脂肪酸的健康益處與生理功能
保護心血管： 降低血漿三酸甘油酯、調控血壓、改善血管順應性，降低冠心病風險。
抗發炎作用： 抑制促發炎細胞激素，減輕慢性脂肪組織發炎。
神經發育： 胎兒在孕期進行大腦與視網膜發育的關鍵營養素。
心理健康： 臨床研究證實對重度憂鬱症具有輔助治療效益。
多元不飽和脂肪酸預防大腸癌的主要分子機制：
- 調節前列腺素合成與抗發炎作用
長鏈 n-3 多元不飽和脂肪酸與花生四烯酸（AA, 一種 n-6 PUFA）會在細胞內競爭 COX-2 酵素。
減少促癌因子： 這種競爭會減少源自 AA 的前列腺素 E2 (PGE-2) 合成。PGE-2 是一種強效的促發炎介質，與細胞增殖、血管生成及抑制細胞凋亡密切相關。
增加抑癌因子： 相反地，EPA會轉化為前列腺素 E3，其具有抗發炎和抗癌特性。
產生專業的抗發炎介質： EPA 和 DHA 還能產生如 Resolvins（解析素）、Protectins（保護素）和 Maresins 等介質，有助於降低慢性發炎，進而降低癌症風險。
- 抑制細胞生長訊號通路
長鏈 n-3 多元不飽和脂肪酸能夠干擾大腸癌細胞中過度活化的生長訊號：
抑制 EGFR訊號通路： 研究發現它們能抑制表皮生長因子受體 (EGFR) 及其下游的 Ras/Erk 和 AKT 訊號傳導，這些通路通常會推動細胞無限制增殖。
阻斷血管新生(Angiogenesis)：長鏈 n-3 多元不飽和脂肪酸能夠下調血管內皮生長因子 (VEGF) 的表達。VEGF 是腫瘤生長新血管以獲取養分的關鍵因子，抑制它能夠有效阻斷腫瘤的養分供應。
- 誘導細胞凋亡 (Apoptosis)
大腸癌的發生常與細胞逃避計畫性死亡有關。長鏈 n-3 多元不飽和脂肪酸透過以下路徑來誘導癌細胞死亡：
內源性（線粒體）凋亡路徑： 透過增加促凋亡蛋白（如 Bax, Bak）並減少抗凋亡蛋白（如 Bcl-2, survivin），導致線粒體釋放細胞色素 c，最終活化 caspase-3 誘導細胞凋亡。
外源性（死亡受體）凋亡路徑： 活化細胞表面的死亡受體訊號。
內質網應激路徑： 誘導內質網壓力來活化凋亡機制。
- 調節細胞週期
長鏈 n-3 多元不飽和脂肪酸能夠將癌細胞的細胞週期停滯在 G1 或 G2/M 階段，防止其繼續分裂、它們會下調關鍵的細胞週期蛋白（如 Cyclin D1, A, B）和細胞週期蛋白依賴性激酶（CDK1, 2），並上調細胞週期的抑制蛋白（如 p21）。
- 活化核受體與基因調節
活化PPARs（過氧化體增殖劑活化受體）： 長鏈 n-3 多元不飽和脂肪酸是 PPAR-alpha 和 PPAR-gamma 的配體，活化這些核受體有助於抑制 NF-κB 訊號通路，進而減輕發炎反應並誘導凋亡。
調節微小 RNA (microRNA)： 它們還能調節特定的 microRNA（如 miR-126, miR-101），從而下調 COX-2 或 VEGF 的表達。
長鏈 n-3 多元不飽和脂肪酸並非透過單一途徑，而是透過改變細胞膜結構、調節發炎介質、干擾生長訊號以及誘導細胞自我毀滅機制等全方位方式，來預防大腸上皮細胞發生惡性病變。
EPA（二十碳五烯酸）與 DHA（二十二碳六烯酸）對大腸癌的預防與抑制效果在許多方面是相似的，但在具體效力與機制焦點上可能存在差異，且目前的科學定論尚未完全明朗。
以下是針對兩者差異的詳細說明：
儘管大量的體外研究證實了長鏈 n-3 多元不飽和脂肪酸對大腸癌細胞的正面影響，但 EPA、DHA 以及總體長鏈 n-3 多元不飽和脂肪酸在調節這些分子通路中的具體比較角色目前仍不清楚。這是因為不同研究中使用的劑量、處理時間以及細胞株各不相同，難以直接橫向比較。
於動物實驗中的效力差異，雖然整體結論不明確，但特定的研究觀察到了DHA 可能更有效，有研究報導，在胸腺缺失小鼠的大腸癌異種移植模型中，DHA 抑制腫瘤生長的效果比 EPA 更有效、DHA 能夠透過 p53 依賴與非依賴路徑誘導細胞凋亡，並抑制與腫瘤血管生成相關的基因。
EPA 在對抗發炎與癌症方面有其獨特的路徑，它能透過 COX-2 酵素轉化為特殊代謝產物 PGE-3（前列腺素 E3），這種物質能對抗促癌的 PGE-2 並減少細胞移動。雖然EPA、DHA兩者都能誘導凋亡、抑制增殖和調節細胞週期，但一些研究對兩者的著重點略有不同：
DHA能夠顯著調節細胞週期，例如透過增加 p21 蛋白水平和減少 Cyclin D1 來誘導細胞週期停滯在 G1 期。此外，DHA 也被發現能透過干擾細胞膜上的「脂質筏」（lipid rafts）來改變 EGFR 的信號傳導。
研究顯示EPA與 PPARs（過氧化體增殖劑活化受體） 的調節密切相關，進而抑制 NF-κB 訊號傳導並誘導凋亡。在一些研究中，EPA 與 5-FU 或 Oxaliplatin 等化療藥物合用時，展現出良好的增效效果，能減少癌細胞生長並誘導凋亡。EPA 和 DHA 均能夠抑制促發炎性類花生酸（如 PGE-2）的產生，誘導內源性、外源性以及內質網應激所誘導的細胞凋亡。EPA 和 DHA 均能夠
抑制血管生成因子（如 VEGF）的表達。雖然有一項動物研究指出 DHA 的效果可能優於 EPA，但學術界普遍認為兩者在大腸癌預防中皆扮演重要角色。
DHA 如何透過脂質筏影響癌症訊號？
DHA（二十二碳六烯酸）主要透過改變細胞膜上**脂質筏（lipid rafts）**的物理性質與組成，來干擾促進大腸癌生長的分子訊號傳導。以下是 DHA 透過脂質筏影響癌症訊號的具體機制：
- 改變脂質筏的組成與流動性
脂質筏是細胞膜上富含膽固醇與鞘脂的微區域，許多重要的生長因子受體都定位於此。DHA 作為長鏈 n-3 多不飽和脂肪酸，會被整合進細胞膜中，進而改變脂質筏的化學組成、並增加其流動性。
- 破壞 EGFR 與脂質筏的結合
表皮生長因子受體 (EGFR) 是大腸癌發生與進展中的關鍵角色，它通常位於脂質筏中以接收生長訊號。研究顯示，DHA 會干擾並破壞 EGFR 與脂質筏的正常結合。
- 抑制下游的促癌訊號通路
當 EGFR 因為 DHA 的影響而脫離脂質筏，或其在脂質筏內的動態平衡被破壞時，受體的跨膜訊號傳導效率會大幅下降。這會導致 EGFR 及其下游關鍵通路被抑制，包括：
Ras/Erk 路徑： 負責誘導細胞無限的增殖。
PI3K/AKT 路徑： 負責維持癌細胞的生存與抗藥性。
- 影響其他受體與血管生成
除了 EGFR，脂質筏結構的改變也被認為會影響血管內皮生長因子 (VEGF) 的訊號轉導。VEGF 是腫瘤生成新血管以獲取養分的關鍵，DHA 透過脂質筏fm4干擾此訊號，能進一步抑制腫瘤的血管生成與轉移。
總結來說，DHA 並非直接作用於蛋白質，而是透過「結構性干擾」的方式，讓促癌受體（如 EGFR）在細胞膜上失去合適的運作環境，從而從源頭阻斷癌細胞的生長訊號、
魚油與磷蝦油皆被視為補充長鏈 n-3 多不飽和脂肪酸（即 EPA 與 DHA）的主要商業來源，且兩者在大腸癌的預防與抑制上均展現出積極效果。雖然並未對兩者的預防效果進行大規模的直接臨床優劣排名，但根據現有的研究數據，可以從以下幾個層面觀察兩者的差異與特點：
- 研究成熟度的差異
魚油研究較為廣泛。魚油對大腸癌的影響已有多項研究報導。許多流行病學與動物實驗數據多基於富含魚類的飲食或魚油補充劑-磷蝦油。展現潛力但仍需驗證、磷蝦油在預防與治療大腸癌方面的研究多屬於「初步研究」。雖然已證實其具有潛力，但仍需要更多體內研究與臨床試驗來驗證磷蝦油的治療功效。
- 分子機制與實驗觀察
在特定實驗中，磷蝦油提取物被發現能顯著抑制大腸癌細胞的遷移，並下調 EGFR（表皮生長因子受體） 訊號傳導與 PD-L1（免疫檢查點分子）的表達、動物實驗中的比較顯示，磷蝦油能夠以劑量依賴的方式來減少腫瘤生長並抑制微血管密度、在一項針對正位移植模型小鼠的研究中，磷蝦油的抗癌效果被觀察到與臨床化療藥物 Oxaliplatin相當。然而，另一項動物實驗比較了不同形式的 EPA，發現單酸甘油酯形式的 EPA (MAG-EPA) 在減少腫瘤生長方面，比磷蝦油和乙酯形式的 EPA (EPA-EE) 更有效。
- 作為輔助療法的潛力
魚油已被證實能改善接受化療的大腸癌患者的營養狀況、減輕發炎反應並減少化療副作用。磷蝦油在動物實驗中展現出與半劑量化療藥物+Oxaliplatin聯用時，能夠達到與全劑量化療相當的腫瘤抑制效果，且沒有明顯的副作用。
總結來說，魚油在大腸癌預防與管理方面的研究數據更為成熟且充足；而磷蝦油雖在初步實驗中展現出與化療藥物併用相當的潛力及獨特的免疫調節作用，兩者目前都被視為有效的白血球來源，能透過誘導細胞凋亡與抑制發炎來降低大腸癌風險、
魚油或磷蝦油與化療藥物併用，真的能減少副作用嗎？
魚油與磷蝦油（統稱為長鏈 n-3 多不飽和脂肪酸）與化療藥物併用，確實能有效減少化療帶來的副作用並降低毒性。
以下是魚油或磷蝦油與化療藥物併用所提到的具體改善方式與機制：
- 減少化療對身體組成的負面影響
化療常導致患者食慾不振及體重流失。研究顯示補充魚油或磷蝦油可以防止體重減輕與肌肉萎縮、在動物實驗中，補充長鏈 n-3 多不飽和脂肪酸併用化療藥物（如 5-FU 或 Irinotecan）能夠減輕大鼠的體重流失、厭食症及肌肉耗損。人體臨床的研究證實，魚油補充劑能改善接受化療的大腸癌患者的營養狀況，並維持 CRP/白蛋白比例，防止體重進一步下降、改善營養狀態：
。
- 減輕發炎反應與血液毒性
降低發炎介質： 補充魚油能減少晚期癌症患者體內的促發炎細胞因子（pro-inflammatory cytokines）;且保護免疫細胞： 化療常導致白血球（特別是中性白血球）減少，而魚油被發現能防止血液中中性白血球的流失，並增強其吞噬功能。
- 保護腸道黏膜
化療藥物常引起腸道損傷或粘膜炎。長鏈 n-3 多不飽和脂肪酸可以促進修復、研究數據顯示，長鏈 n-3 多不飽和脂肪酸 可以預防腸道損傷並刺激腸道的恢復。長鏈 n-3 多不飽和脂肪酸可以減輕粘膜炎、 在大鼠模型中，長鏈 n-3 多不飽和脂肪酸顯著減輕了由化療藥物 Methotrexate所引起的腸粘膜炎。
- 透過「協同作用」來降低化療劑量
這是減少副作用的一個關鍵策略、於長鏈 n-3 多不飽和脂肪酸能增加癌細胞對化療藥物的敏感性（例如 5-FU, Oxaliplatin, Irinotecan），因此在併用時，可以減少化療藥物的使用劑量，卻仍能達到相同的腫瘤抑制效果。
磷蝦油的案例： 一項研究顯示，磷蝦油與半劑量的 Oxaliplatin 併用，其縮小腫瘤的效果與全劑量化療藥物相當，且沒有產生明顯的副作用
。
總結來說，魚油或磷蝦油作為化療的輔助療法（Adjuvant Therapy），不僅能提升治療效果，還能透過調節發炎、保護正常細胞及允許降低化療劑量等途徑，顯著改善患者的生活品質並減少治療過程中的痛苦。
魚油（Fish Oil）或磷蝦油（Krill Oil）與化療併用時
多項在小鼠或大鼠實驗中使用的劑量，這些研究顯示了與化療併用時的正面作用、在一項研究中，磷蝦油併用「半劑量」的化療藥物（Oxaliplatin），其抑制腫瘤的效果與全劑量化療相當且無副作用。在大鼠研究中採用每日每公斤體重 300 微克 (300 µg/kg/d)（含 EPA 180 µg + DHA 120 µg），或高達每日每公斤體重 2 克 (2 g/kg/d) 的劑量；而EPA 游離脂肪酸 (EPA-FFA)： 飲食中重量占比為 2.5% 或 5%。
於人體臨床與化療併用時的研究觀察、補充魚油能防止體重流失、改善 CRP（C 反應蛋白）與白蛋白比例免疫保護： 防止血液中中性粒細胞流失並增強其功能
。補充魚油有助於減少化療藥物的劑量，同時維持或提升治療效率並降低毒性。
提醒、雖然長鏈 n-3 多不飽和脂肪酸在體外和體內實驗中表現出良好的抗癌與輔助治療效果，但由於不同研究所採用的劑量、處理時間及細胞/動物模型差異極大，因此關於 EPA、DHA 或兩者總和在調節分子通路中的具體角色和最佳劑量，目前在科學上仍不完全明朗。由於化療患者的情況較為複雜，建議在臨床使用前必須諮詢主治醫師或專業營養師，以決定最適合您的個人化劑量，確保不與目前的治療方案產生衝突。
除了大腸癌，長鏈脂肪酸對其他癌症也有輔助效果嗎？
其他類型的癌症、長鏈 n-3 多元不飽和脂肪酸具有輔助治療或預防的潛力、EPA 的代謝產物 PGE-3 能透過調節巨噬細胞極化，進而減輕發炎並抑制攝護腺腫瘤的生長。
在討論血管內皮生長因子（VEGF）與細胞生存的關係時，引用了針對乳癌細胞的研究，顯示相關機制在該類癌細胞中同樣運作、慢性發炎與癌症的發生及進展密切相關，這不僅限於大腸癌，也適用於多種癌症類型。長鏈 n-3 多元不飽和脂肪酸具備的抗癌特性包括：
抑制促癌的發炎介質： 減少如 PGE-2 等與多種癌症進展相關的促發炎因子
。
調節細胞訊號： 影響如 EGFR（表皮生長因子受體） 等常見於多種實體癌（如肺癌、乳癌）中的生長訊號通路。當長鏈 n-3 多元不飽和脂肪酸被認為可以與臨床化療藥物併用，透過增加癌細胞敏感度、減輕化療毒性與副作用，成為多種癌症治療中的有用輔助手段。
雖本篇文章的焦點是大腸癌，但它指出長鏈脂肪酸所調節的分子通路（如抗發炎、誘導凋亡、抑制血管生成）是許多癌症共有的特徵，因此其輔助效果也延伸到了肺癌、乳癌、攝護腺癌及肝癌等其他癌症領域、
長鏈 n-3 多不飽和脂肪酸確實能預防並減輕化療引起的腸道黏膜炎與腸道損傷。其具體機制與研究證據如下：
- 抑制發炎反應
研究顯示，n-3 PUFA 能夠抑制由化療藥物 Methotrexate (MTX) 誘導的促發炎細胞激素的產生。它能顯著降低腸道黏膜與血清中的 TNF-α、NF-κB 和 COX-2 水平，從而減輕發炎引起的黏膜損傷
。
- 減少腸道上皮細胞凋亡
化療藥物常會攻擊生長快速的正常腸道細胞，導致細胞死亡。長鏈 n-3 多不飽和脂肪酸透過能減少腸道上皮細胞的計畫性死亡（細胞凋亡），從而維持腸道表皮的完整性，以及預防化療造成的腸道物理性損傷方式來保護腸道。
- 促進腸道修復與恢復
除了預防損傷，長鏈 n-3 多不飽和脂肪酸還能主動刺激腸道黏膜的恢復過程，幫助受損的組織更快修復。
- 與多種化療藥物併用的效果
長鏈 n-3 多不飽和脂肪酸作為化療（如 5-FU、Oxaliplatin、Irinotecan 或 MTX）的輔助療法時，展現了顯著的「化療減毒」作用、在動物實驗中，補充 長鏈 n-3 多不飽和脂肪酸能減輕大鼠因化療引起的體重減輕、厭食症與肌肉耗損。在臨床研究中，魚油補充劑能改善化療患者的營養狀態，並維持血中中性白血球的水平。
總體而言，長鏈 n-3 脂肪酸透過抑制發炎、減少上皮細胞死亡及促進組織修復等途徑，在大腸癌及其他癌症的化療過程中，對預防腸道黏膜炎具有顯著的輔助效果。
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