2. CUP使用標靶治療
研究指出，基因組測序預後不良的CUP患者，發現其中具有豐富的基因變意的情況，暗示了標靶治療對於CUP患者是值得考慮的治療選擇。
著名的CUPISCO臨床研究，針對346名CUP患者的腫瘤組織進行NGS分析後，發現30%的CUP患者至少存在有一個可以使用標靶治療的基因變異，最常見的可靶向突變基因有:PIK3CA（10%）、FGFR2（8%）、ERBB2（6%）、BRAF（6%）等。
一項名為PACET-CUP的臨床試驗，本身是開放標簽、多中心的2期臨床研究，該研究目的在評估在紫杉醇/卡鉑化療方案基礎上加入針對EGFR靶點的標靶藥物cetuximab能否因此而改善CUP患者的預後。研究共收錄了150例預後不良、未經治療的腺癌或是未分化的CUP患者，隨機給予紫杉醇/卡鉑或是聯合紫杉醇/卡鉑加上cetuximab分別進行治療。研究結果顯示，兩組療效卻無顯著不同。與單純使用紫杉醇/卡鉑化療方案相比，加入cetuximab後顯著增加了皮膚副作用。
ALK基因異常與多種惡性腫瘤密切相關，ALK抑制劑目前是治療非小細胞肺癌伴ALK陽性患者的有效藥物。一項單中心的回顧性研究評估了ALK陽性的縱膈腔CUP患者，對於ALK標靶藥物的反應。該研究中有2例ALK基因陽性的CUP患者，一線治療使用ALK抑制劑，結果發現第一例接受ALK標靶藥物alectinib治療的患者産生了明顯的反應，第二例患者接受ALK標靶藥物crizotinib治療後，疾病狀態穩定。
目前建議使用NGS檢測技術，來發現CUP患者中具有臨床治療價值的突變。目前正在進行的CUPISCO臨床試驗（NCT03498521）是一項多中心隨機對照的2期研究，該研究目的在比較基因檢測指導下的標靶治療或免疫治療和鉑類標準化療，在接受了三個療程含鉑化療誘導治療後的預後不良CUP患者，基因檢測指導下的標靶治療或免疫治療的療效及安全性。