陳駿逸 醫師

血液肿瘤科 陈骏逸医师   在我们体内，小肠会分泌一些激素协助我们控制血糖，我们通常称之为肠泌素(incretins)，其中和血糖最有相关的两个为GLP-1 (glucagon-like-peptide-1，类生糖素胜肽-1)及GIP (glucose-dependent-insulinotropic polypeptide，葡萄糖依赖性胰岛素刺激多肽)。正常情况下，进餐后肠泌素会促进胰岛素(insulin)大量分泌，同时又可降低胃排空的速度、抑制升糖素(glucagon)分泌。然而DPP-4(dipeptidyl peptidase 4，二肽基肽酶4)会水解这两种肠泌素，使GLP-1 及 GIP 迅速被水解成无活性产物。糖尿病用药之GLP-1受体促效剂(GLP-1RA)，则会帮助病人控制血糖还可以降低体重，第二型糖尿病病人身上GLP-1的量比较少，因此可利用增加GLP-1来治疗糖尿病。GLP-1受体促进剂（GLP-1RA），除了有良好的降血糖效果，也有降低动脉粥状硬化心血管疾病（ASCVD）的发生率及减轻体重的效果。   目前台湾核准上市GLP-1注射剂共有四种主要成分，分别为： Exenatide（Byetta 降尔糖和Bydureon 稳尔糖） Liraglutide（胰妥善） Lixisenatide（俐速美） Dulaglutide（易周糖） Semaglutide(Ozempic/ Rybelsus/胰妥赞/善纤达)   过去几年，人们开始担心 GLP-1RA 与甲状腺癌（尤其是髓性甲状腺癌）发展之间的潜在关联。尽管有这些忧虑，但一些随机性的对照试验病未能证实，接受 GLP-1RA 治疗的患者降其钙素水平会显著升高，或是髓性甲状腺癌的风险会增加。   然而，回顾性的观察研究和药物警戒的报告则显示 GLP-1RA 的使用与甲状腺恶性肿瘤之间可能存在关联，这使得GLP-1RA之临床安全性数据的解释变得复杂。如前所述，临床前研究证实，GLP-1受体在甲状腺的C细胞中有表达，并且GLP-1RA的使用，是会促进囓齿动物模型中C细胞的增生和恶性肿瘤发生，但这些影响在人类中似乎不太明显。  

血液肿瘤科 陈骏逸医师 正常人体的肾脏每日可藉由肾小管回收大约160-180公克的葡萄糖。糖尿病病友代谢葡萄糖失衡，使体内血糖超过肾脏回收葡萄糖的能力，因此多余的葡萄糖就会出现在尿液中。而第二型钠-葡萄糖转运通道抑制剂（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, 简称SGLT2抑制剂）」这一大类的糖尿病药品，则是藉由抑制肾小管回收葡萄糖的作用，帮助糖尿病病友把更多的糖排出体外，达到「排糖」效果。除此之外，该类药品不仅没有增加潜在的心血管风险，反而提供心血管与肾脏不同程度的好处；目前部分的SGLT2抑制剂也逐步纳入治疗心衰竭的准则中   属于SGLT2抑制剂药物，有:Dapagliflozin(其中文名称:安达唐(大陆地区)、福适佳(台湾地区)， 英文品牌名： Forxiga )、 Empagliflozin、Canagliflozin。   SGLT-2 抑制剂虽有充分证据可以参考的保护心脏和肾脏作用相反，但逐渐有人开始担心GLT-2 抑制剂潜在的癌症风险，特别是乳癌和膀胱癌。   导因于Dapagliflozin早期的临床前研究，引发了人们的担忧，观察到女性乳癌的发病率和男性膀胱癌的发病率有增加，尽管统计学上并没有达到显著差异。且这些考虑因素推迟达了dapagliflozin在 2012 年获得美国 FDA 的批准，强调需要进一步调查这些风险是否会转化为临床结果。   一项追踪平均 2.2 年，收录了2154 例乳癌病例的大规模研究发现，无论患者年龄或用药时间长短，SGLT-2 抑制剂与乳癌风险之间并没有显著的关联。研究包括与 DPP-4 抑制剂的比较，在乳癌方面有类似的中性发现。  

血液肿瘤科 陈骏逸医师 胰岛素、口服肠泌素的促分泌剂和癌症风险之间的关联性，一直是研究的重要焦点。高胰岛素血症可能会促进癌症的发生，目前有大量临床研究在探讨了提高胰岛素水平的疗法，反而会导致糖尿病患者的癌症发生增加。   研究发现，与非糖尿病个体相比，糖尿病个体之癌症发生率明显增加了 20%，特别是在接受胰岛素治疗的糖尿病患者，以肝癌、胰脏癌和膀胱癌的发生率增加尤其明显。值得注意的是，一型糖尿病患者也表现出了较高的膀胱癌风险，这表明胰岛素治疗的致癌潜力可能超出二型糖尿病患者的族群。   进一步的研究检视了不同胰岛素促分泌剂所诱发之相关的癌症风险。台湾国家健康保险数据库中分析了 8000 多例的的二型糖尿病的癌症患者，而胰岛素的使用与总体癌症风险的降低是有相关。值得注意的是，虽然第一代和第二代胰岛素的使用与癌症风险会适度增加，但第三代胰岛素药物并未发现其与癌症的显著相关性。   Pioglitazone(Actos/顺醣锭)属于thiazolidinedione类(TZDs)之第二型糖尿病治疗药物，其作用机转是活化细胞核上的PPAR-γ，来增加肌肉、脂肪和肝脏对胰岛素的敏感度，可减少体内胰岛素阻抗性，增强细胞对胰岛素的敏感性使身体能够充分利用现有的胰岛素，而达到降低血糖的目的。而除了降血糖的功能外，Pioglitazone 也有助于增加HDL-C并且减少油质脂肪酸，对于心血管也有很好的保护作用。   Pioglitazone会增加罹患膀胱癌的风险，而这种风险似乎与Pioglitazone的剂量和使用时间有关系。而PROactive 试验引起了期关注，这是一项关于Pioglitazone的关键研究，该试验报告称，与安慰剂组相比，Pioglitazone组的膀胱癌发病率较高，尽管恶性肿瘤的总体发病率没有观察到显著差异。然而，新兴研究对这种关联的有效性提出了质疑，一些研究报告称，即使在不同种族的人群中，Pioglitazone的使用与膀胱癌发生之间也没有显著联系。例如，最近一项涉及 6,440 名亚裔印度之二型糖尿病患者的病例对照研究发现，Pioglitazone使用者的膀胱癌发生率并未增加。尽管有这些发现，研究的作者建议谨慎还是要行事，尤其是有血尿史的患者，并确定 58 岁以上是膀胱癌的一个重要危险因子。鉴于这些争论，美国食品和药物管理局 (FDA) 继续建议有血尿或膀