目前转移性乳腺癌治疗的目标主要是透过控制疾病来缓解症状，并且因人制宜的改变有效治疗模式，以求生活质量与寿命延长的双赢。
传统化疗的思维乃是采用最大耐受药物剂量（MTD），毒性不大，作用也不持久，容易产生抗药性，限制了临床上的应用。
以抗血管新生与免疫调节改良式的节拍式化疗是近十几年来的一种新的治疗模式，透过相对低的药物剂量、高频率且持续应用细胞毒杀性药物，使药物能够长时间维持在相对较低、有效的血中药要浓度，以达到延长疾病控制时间，同时也大大降低治疗副作用。日前在2018年Lancet Oncology的一篇研究，HER2双标靶搭配节拍式口服化疗cyclophosphamide，在老年、或体弱的族群展露头角，拥有不错的疾病控制率及副作用反应，如果于失效后接续T-DM1治疗，就可以大大免除需要静脉注射化疗的可能性。
节拍式化疗的作用机制
相较于传统化疗，节拍式化疗有其独特的作用机理。节拍式化疗的作用机转分成3个层面:
第一，节拍式化疗主要藉由缩短治疗间歇，降低癌细胞在治疗间歇期的修复，达到有效直接抑制癌细胞的作用。
第二，节拍式化疗可以透过直接和间接作用抑制肿瘤血管生成。一方面，低剂量持续应用细胞毒杀性化疗药物可以直接抑制肿瘤血管新生系统中，属于增殖状态的内皮细胞的生长或使之凋亡，持续阻止”循环内皮前驱细胞”（circulating endothelial progenitors，CEPs）的分化。另一方面，节拍式化疗可以促进抗血管生成因子-血小板反应蛋白-1（thrombospondin 1，TSP-1 ）的表达。TSP-1是细胞外基质的成分之一，为内生性血管生成抑制因子，与表达在内皮细胞上的分化抗原受体结合，抑制内皮细胞的增殖，促进其凋亡。此外，TSP-1还能持续阻止”循环内皮前驱细胞”的分化。
第三，节拍式化疗具有免疫调节作用。研究发现，节拍式化疗能够使癌症患者体内的免疫状态由免疫抑制的状态转换成免疫活化状态。调节性T 细胞（regulatory T cells，Treg）表达细胞毒性淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4），能够抑制细胞特异性免疫应答。 Treg也能抑制由 CD8+淋巴细胞、 CD4+ T辅助细胞和自然杀手细胞介导的抗肿瘤免疫应答。Treg的增加与肿瘤进展及对抗肿瘤治疗缺少反应有关连性。因此清除肿瘤患者的 Treg，尤其是肿瘤微环境中的 Treg，被认为是成功的抗肿瘤治疗的重要组成之一。近年来，研究发现在动物移植瘤模型中，节拍式化疗能够通过减少Treg细胞数量和抑制 Treg功能，增加抗癌免疫反应。
节拍式化疗临床进展
口服化疗药物由于其方便服用，很适合作节拍式化疗。其中，代表性的药物有vinorelbine、methotrexate、UFUR、capecitabine、cyclophosphamide。目前，目前节拍式化疗临床进展主要有以下3种：
1.替代传统化疗方案：
例如:第1~2期VICTOR-1临床试验。目的在评估了节拍式口服化疗vinorelbine与capecitabine，用于先前反复治疗的局部晚期或转移性乳腺癌患者。研究收录了34例既往接受过蒽环类和紫杉类药物治疗，或不适合蒽环、紫杉类治疗的反复治疗患者。VICTOR-1临床试验旨在评估节拍式口服化疗联合治疗方案的耐受性，并探索最佳建议剂量。初步的研究结果提示，口服vinorelbine 40mg 3次/周，搭配 口服capecitabine 500mg一天3次，连续给药治疗是可行且耐受性良好，在延长治疗期间亦是如此。患者的临床获益率为58%，3-4等级毒性的发生率仅为6%。
第2期VICTOR-2临床试验，目的在评估节拍式口服化疗vinorelbine与capecitabine治疗局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性。研究收录了HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，根据患者既往是否接受过拯救性化疗，将她们分为第一线治疗组和第二线治疗组。
所有患者接受口服vinorelbine 40mg，每周第1，3，5天服药，卡搭配 口服capecitabine 500mg一天3次，连续服药；用药直至病情恶化为止。VICTOR-2临床试验主要研究终点为24个礼拜的临床获益率。
共收录86例患者，最终纳入分析的有80例，其中第一线治疗患者为35例（43.8%），第二线治疗的患者为45例（56.2%）。
VICTOR-2临床试验结果显示，总体人群的24个礼拜的临床获益率为48.8%，其中第一线治疗组和第二线治疗组分别为45.7%和51.1%。总体人群的中位至疾病恶化的时间(PFS)为7.5个月，其中第一线治疗组和第二线治疗组分别为7.9个月和7.2个月。
单独分析其中28例三阴性乳腺癌患者，节拍式口服联合化疗vinorelbine与capecitabine方案的临床获益率为36%，至疾病恶化的时间为4.7个月。安全性分析显示，安全性很好，第3-4等级不良事件发生率很低（<1%）。生活质量评估分析，显示接受节拍式口服联合化疗vinorelbine与capecitabine方案并不影响患者的生活质量。
- 维持性治疗
2011年，有学者进行关于第一线化疗后，以节拍式口服联合化疗做为维持性治疗的综合分析，共纳入11项研究，共计分析了2269例患者，结果显示节拍式口服联合化疗做为维持性治疗确实可以显著延长整体存活时间和治疗至疾病恶化的时间(PFS)。 - 联合其他抗癌治疗
目前，节拍式口服化疗合并抗血管新生治疗、抗HER2标靶治疗、荷尔蒙治疗和免疫治疗，陆续已经有多项研究，初步的研究结果显示出有十足潜力于疗效和较好的安全性，值得期待。
最近一篇发表于Lancet Oncol 2018; 19: 323–36的研究，目的在探讨HER2阳性转移性乳腺癌的老年患者，Pertuzumab和trastuzumab有治疗搭配或不搭配节拍式口服化疗cyclophosphamide的的疗效分析，是一项来自老年人Task Force/乳腺癌组织的开放卷标，随机，第二期的临床试验（EORTC 75111-10114）。对于该研究的解读如下:
在HER2阳性转移性乳腺癌的老年和体弱患者中，对于HER2双标靶治疗搭配节拍式口服化疗cyclophosphamide，与单用双标靶治疗trastuzumab和Pertuzumab治疗相比，疾病控制时间可以增加7个月，而且具有可接受的安全性。
对于HER2阳性转移性乳腺癌的老年和体弱患者的治疗策略，可以先行HER2双标靶治疗搭配节拍式口服化疗cyclophosphamide。尔后疾病恶化时候，可以改用第三代trastuzumab emtansine，如此作法可能会延迟或取代这类族群进行紫杉醇或烷化剂化学治疗的需要。
小结:
节拍式化疗虽然已经有十几年的历史，但是近年来转眼变成乳腺癌有潜力一种新的化疗策略，除了可以避免传统化疗毒性大，作用不持久的缺点。节拍式化疗透过抗血管新生、免疫调节、影响肿瘤干细胞三重作用机制发挥抗肿瘤效应。既往多项临床试验结果证实节拍式化疗可以替代传统化疗，并能够在疗效和毒性之间达到双赢，让患者在生存时间获益的同时，更能提高生活质量。此外，节拍式化疗作为维持治疗或联合其他抗癌治疗的研究也方兴未艾，初步的研究结果显示出具有前景的疗效，值得期待。
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