表皮生长因子受体（医学简称EGFR）是台湾非小细胞肺癌最常见的驱动基因突变，突变的位置通常发生在表皮生长因子受体的外显子（exon 20）18至21。其中以外显子19的缺失性突变(医学简称EGFR 19del)以及外显子20的点突变(医学简称EGFR L858R)最为常见。
而EGFR 19del与L858R的突变，堪称是经典的EGFR突变，患者使用第一代、第二代或第三代EGFR 靶向药物治疗时，临床上都会有显著改善。也就是说，这两个类型的患者以第一代、第二代或第三代EGFR 靶向药物治疗，可以获得较好的疾病缓解和治疗预后。
有第一代、第二代或第三代EGFR 靶向药物治疗，现在有无第三代EGFR 肺癌靶向药物呢?效果如何?
肺癌EGFR靶向药物的出现，使得非小细胞肺癌治疗进入了精准靶向治疗时代。自2002年第一代EGFR 靶向药物gefinitib上市以来，短短二十年时间，EGFR 靶向药物已经到了第三代，发展速度虽然远不如iphone，但患者的生存时间因而得到了延长，EGFR 靶向药物治疗的范围也从晚期肺癌前移至早期肺癌术后的辅助和术前新辅助治疗，但晚期肺癌使用EGFR 靶向药物治疗会有抗药性的问题一直是个无可避免的临床年提。目前，EGFR 靶向药物治疗有抗药性后，特别是第三代靶向药物osimertinib，此时患者接受的后续治疗大多只能使用含铂双药地化疗，但控制有效的时间是有限的，仅有4~5个月。如何进一步延长这部分患者的控制有效的时间和总生存期，是临床医师和科学家们高度关注的焦点。
近几年来，包括BLU-945在内的多款第四代EGFR 靶向药物陆续开发，为EGFR 靶向药物治疗抗药性问题的解决带来了新希望。鉴于临床前的研究数据显示四代EGFR 靶向药物BLU-945具有良好的抗肿瘤活性，开发药厂Blueprint公司相继地进行了一系列BLU-945的临床研究，于AACR2022年年大会上公布了BLU-945最早开起的临床研究，SYMPHONY临床试验的研究结果，显示出这个新的四代EGFR 靶向药物对于解决EGFR 靶向药物治疗抗药性问有着令人振奋的疗效。
临床试验SYMPHONY是一项针对过去已经接受过EGFR 靶向药物治疗的转移性EGFR突变非小细胞肺癌患者的早期研究，该研究目的在评估BLU-945单药以及BLU-945合并第三代靶向药物osimertinib在EGFR突变非小细胞肺癌患者的安全性、耐受性、药物动力学（PK）、药效动力学（PD）和初步的抗肿瘤活性评估。
BLU-945是一种高药效和高选择性的口服EGFR靶向药物，在既往接受过充分治疗的EGFRE突变的肺癌患者中，于临床活性剂量下通常药物的耐受良好，在每日高达400 mg的剂量下观察到较少具有野生型EGFR毒性特征的副作用。来自SYMPHONY试验的初始安全性和临床活性的结果，足以支持扩大临床开发BLU-945合幷第三代靶向药物osimertinib和其他药物在EGFR突变非小细胞肺癌的治疗方案。剂量递增试验继续确定BLU-945单药治疗以及与奥希替尼联合治疗的MTD和RP2D。近一步研究主要焦点为EGFR T790M 和/或C797S突变患者使用BLU-945治疗的疗效。
与此同时，EGFR靶向药物是当前治疗EGFR突变阳性患者的标准一线治疗药物，但大多数患者治疗后不可避免的会产生抗药性，导致疾病恶化。第一/二代EGFREGFR靶向药物抗药性的主要机制是出现了T790M突变，而第三代GFR靶向药物药的抗药性机制则识相对复杂，抗药位点包括MET扩增、EGFR获得性突变、PIK3CA、HER2扩增/突变、BRAF V600E、KRAS及细胞周期基因改变等。目前解决EGFR靶向药物药的抗药性，主要是在明确抗药机制的前提下，给予精准化的治疗。对于MET扩增引发的抗药，初步证实MET与EGFR靶向药物药合用的疗效。对于HER2突变的非小细胞肺癌患者，使用ADC药物DS8201在标准治疗无效的患者中可以获得55%的治疗有效率，中位缓解的持续时间高达9.3个月，表现出持久的抗肿瘤活性。对于EGFR获得性抗药者，C797S突变是其主要的抗药位点，也是目前研究最多、机制较为明确的抗药位点，研发作用于C797S靶点的小分子药物将有助该类患者的治疗需求，现阶段针对EGFR C797S突变的四代靶向药物尚处在研发阶段。
而BLU-945是Blueprint公司研发的一种强效、选择性第四代EGFR靶向药物，作用位置是具备有EGFR T790M的克隆（无论是何种激活突变），包括有C797S的突变。相较于其他的第四代EGFR靶向药物，BLU-945是目前进度最快的，其克服抗药性的临床前数据显示出其高效的抗肿瘤活性。在2020年ESMO大会和2021AACR大会上公布的研究数据显示，BLU-945可以有效且高度选择性地抑制EGFR常见的突变（19Del或L858R突变）与T790M、C797S的三突变和EGFR 与T790M的双突变。但因为BLU-945高选择性地抑制突变型的EGFR，而对野生型的EGFR反而抑制较弱，这让它因为副作用少，而能够与其他EGFR靶向药物合用，于解决多种抗药机制时而不增加毒性。
另外，BLU-945的“同门师兄弟”，也是第四代EGFR靶向药物 BLU-701的临床前研究，显示BLU-701对于EGFR活化突变及伴随有C797S突变的肺癌细胞有着很好的抗肿瘤活性。今年英国胸部肿瘤协作组织所公布的临床前研究结果也显示BLU-701与BLU-945合用在EGFR突变出现获得性抗药的肺癌中，抗肿瘤的活性因而进一步增强，且对野生型EGFR无明显的抑制作用。未来在精准基因检测的范畴下，BLU-701和BLU-945可以分别针对不同抗药机制上，进一步的开发或进行合并治疗，相信日后可以为解决EGFR靶向抗药姓，尤其是第三代GFR靶向药物药的抗药性问题提供更多的讯息参考。
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