目前为止，癌症还是一种很复杂的疾病。
癌细胞往往可以重新规划它们的部分生理功能，让他们能够在更恶劣的环境条件下生存，逃避医师给予的各类治疗方法所对其他们的伤害。但屌轨的是，一些使它们在更恶劣的环境条件下生存之衍生的调适性改变，却反而让它们变成被攻击的罩门。
在过去几年，医界已经开发了一种针对特定癌细胞修复机制干扰的全新抗癌治疗方法，也就是“合成致死”的概念，细胞单独发生的基因突变并不会不影响癌细胞存活，但当多种突变同时存在时后，则会导致细胞的死亡。。根据这个概念，发展出了第一类被FDA核准的合成致死类药物，医界简称PARP抑制剂，亦即是多聚ADP核糖聚合酶（poly (ADP-ribose) polymerase，PARP）的抑制剂，主要针对定癌细胞的DNA修复机制进行干扰。
英国纽卡斯尔大学教授Ruth Plummer博士指出，发现合成致死可能可以应用于癌症治疗是出于偶然。最初开发DNA损伤修复抑制剂的目的，本来是想增强化疗和放疗的DNA损伤之抗癌治疗疗效，因为破坏细胞修复DNA的能力在当时被认为可以增强治疗效果。当初PARP抑制剂首创的新药rucaparib于2003年就投入临床的治疗，当初就是与化疗合并使用。
然而在2005年，两项深具开创性的研究发现，抑制PARP可选择性杀死BRCA1/2基因突变的癌细胞，这也提示了作为PARP抑制剂单用可以对于特定的病人需要使用PARP抑制剂。目前研究人员也正在探索其他可能的合成致死通路，希望能够开发新一代的抗癌药物，且已经有部分药物进入临床开发阶段。
以干扰DNA损伤修复机制作为抗癌治疗方法的基础
正常细胞具有多种检测和修复DNA损伤的机制，这些机制被精细地编排以保护基因组的完整性。癌细胞也是如此。对于不同的DNA损伤反应（DNA damage response，DDR），有其主要DDR修复的途径，而DDR修复的途径之间的相互作用，且呈现依赖性的存在，因此当癌细胞中部分的DDR修复的途径上的组件如果功能出现丧失，将会导致DNA损伤发生，此后癌细胞的生存就必需依赖其他的DDR配套机制。
首先，同源重组（homologous recombination，HR）是主要的DNA损伤反应的修复途径之一，同源重组主要用于DNA双链断裂的修复。而具有BRCA1/2突变的肿瘤细胞，由于存在了HR的缺陷，因此只要额外阻断其他配套的由PARP调控的DDR途径，也就是碱基切除修复（base excision repair，BER）的途径后，如此会因此导致DNA损伤的累积，如果达到一定的关键数量，就可以杀死BRCA1/2突变的癌细胞。正因为这项的机制，让肿瘤治疗领域自此发生了变化。而且在临床试验证实PARP抑制olaparib成功后，首个PARP抑制剂就在2014年被核准用于存在BRCA突变的晚期卵巢癌的治疗。之后，PARP抑制剂又有个种药物-rucaparib、talazoparib和niraparib，被核准用于治疗特定种类的卵巢癌、乳癌和胰脏癌、摄护腺癌。
然而即使目前PARP抑制剂已被核准用于临床特定种类的癌症，但该类药物并非对所有BRCA1/2突变患者都有疗效，而且即使在给药后表现出疗效，不免还是有抗药性的产生。所以目前如果希望提高PARP抑制剂的疗效与持久性，可能要思考将DDR的抑制剂应用近来。CRISPR（Clustered regularly interspaced short palindromic repeats，癌症基因组测序和规律成簇的间隔短回文重复序列）技术可以帮助我们发现新的合成致死相互作用及精确的药物目标，加速了PARP之外的DDR抑制剂的迅速发展。
”
PARP抑制剂之外 干扰DNA损伤修复机制的治疗
l 抑制POLθ
微同源介导的末端连接（microhomology-mediated end joining, MMEJ）的途径，是其他的DDR配套机制，所以MMEJ是一款新发现的DNA双链断裂的修复机制。而BRCA基因缺陷的卵巢、乳和子宫细胞，在同时存在有HR缺陷的情况下，可以通过上调通路的关键酶，也就是聚合酶theta（POLθ）取活化MMEJ修复机制，进而让细胞得已存活。而POLθ在DNA损伤部位作用所需的招募过程，便需要PARP，因此POLθ是HR缺陷细胞中PARP抑制要想达到合成致死的另一个新的机制。目前已经确定抗生素novobiocin是一种POLθ抑制剂，临床前模型在可以在BRCA缺陷的癌细胞表现出治疗活性。Novobiocin已被进入临床试验的开发，测试使用Novobiocin单药及与并用PARP抑制剂的效果。更重要的是，在当初现有PARP抑制剂抗药性的细胞中，尽管BRCA基因功能缺乏，此时HR的途径已经有部分恢复，但POLθ的表达水平仍然偏高，且DNA修复需要POLθ蛋白，这也暗示抑制POLθ可能会逆转PARP抑制剂的抗药性，因此在PARP抑制剂敏感或抗药的情况下POLθ抑制剂似乎都可以发挥作用。而有研究指出POLθ的mRNA及蛋白表达水平可以作为预测PARP抑制剂出现抗药性癌细胞对novobiocin反应的生物标记物。
抑制ATR
此外ATR、ATM和DNA-PK是感知DNA损伤的信号激酶，也是驱动DDR的主要活化物。特别是ATR，在对DNA复制损伤反应中发挥了重要的修复作用，几种ATR抑制剂目前正处于临床实验阶段，最具潜力的是berzosertib和ceralasertib，这几个药物目前正测试其单药或是并用化疗药物及其他DDR药物的疗效。当癌细胞失去ATM的功能，修复机制大任将落在ATR的途径，此时可以用于ATR抑制来杀死癌细胞，这表明ATR和ATM之间存在着合成致死的关系；然而，ATR被抑制后可能被DNA-PK功能所代偿。所以对于存在有ATM失活突变的患者，ATR抑制剂与DNA-PK抑制剂的并用可能是一种更有效的治疗策略。如果并用ATR抑制剂与PARP抑制剂，因为ATR是修复PARP抑制所导致的复制叉停滞所必需要的，因此，同时阻断ATR和PARP会导致DNA损伤增多和细胞死亡。目前正在进行多项临床实验以评估这一策略的有效性。而抑制ATR可能有助于克服PARP抑制剂的抗药性。
抑制WEE1
WEE1是一种调节细胞周期的激酶，可以参与ATR的修复通路。WEE1抑制剂的avosertib目前正用于各种类型肿瘤的临床试验，这些类型的癌症都具有高水平的复制压力和遗传不稳定性，这种特色的存在被认为可以导致肿瘤对WEE1抑制敏感。目前该药物测试子宫浆液性癌、TP53及KRAS突变的转移性大肠直肠癌，以及具有Cyclin E（CCNE1）扩增的多种癌症类型。但adavosertib有经常会有严重不良反应而导致给药中断，所以更具选择性的新型WEE1抑制剂正在开发。
抑制PKMYT1
PKMYT1是一种负向调控细胞周期G2/M转换的激酶，进行全基因组CRISPR筛选中证明，当癌症伴有CCNE1扩增时，与PKMYT1具有合成致死的作用。目前高选择性的PKMYT1抑制剂RP-6306正处初期临床试验的阶段。
抑制USP1
USP1是一种去泛素化酶，可以调节DDR通路中的Fanconis’修复机制。目前USP1确定为DDR缺陷癌细胞的新靶标。重要的是，与其他具有广效细胞毒性的DDR抑制剂相比，USP1的抑制作用对于癌细胞具有更强的选择性。KSQ-4279 USP1目前进入临床试验将测试该药物单药治疗以及与铂类化疗药物和PARP抑制剂并用的效果。
别忘了，如何选择患者也一样重要
选择患者是能够使DDR抑制剂获益最大化和毒性最小化的关键。必须找到合适的病人、合适的癌症和合适的治疗药物。 下一代CRISPR平台对于开发新的合成致死基因作为药物的生物标记物，再者不是所有BRCA相关的癌症都有相同的行为方式，目前知道不同类型的癌症对PARP抑制剂olaparib和rucaparib的反应率都不是相同的。此外，肿瘤内产生的体细胞突变也有助于对于DDR疗法的反应。例如， rucaparib在ARIEL2的试验中，分别观察到对于具有生殖细胞和体细胞BRCA突变的患者中有类似的疗效，再次提示选择可治疗的患者不应该只依靠目前已知的生殖系细胞遗传学途径，还应结合体细胞的突变状况。如何能有效捕捉肿瘤突变的方法，以确保可以找出大多数能从治疗中受益的患者，是当务之急。搭配利用循环肿瘤DNA和血液中的生物标记物的实时检测，可能是克服以找出大多数能从治疗中受益的患者的关键，同时还能藉此避免肿瘤切片的相关问题以及此举对病人的风险。
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