晚期非小细胞肺癌的第一线治疗目前有很大的进展，主要归功于免疫疗法和靶向治疗的出现，彻底改变了原本低迷的肺癌治疗成绩，提供了显著的存活增加。
然而，大多数晚期非小细胞肺癌患者免疫疗法和靶向治疗后，都可能会产生抗药性，因此有必要找寻更多的肺癌治疗方法。
而抗体-化疗偶联药物 (ADC)是一类新兴崛起的癌症创新型之治疗药物，将单株抗体的靶向药物之特异性打靶目标能力，与化疗的细胞毒杀作用相结合，加以付合成ADC之创新型之治疗药物。过去ADC由于载荷之化疗效力不足且有效的药物穿膜与渗透性较差，再加上药物代动力学特性并不一致，早期ADC毒性甚大，疗效也差。
然而随着ADC技术的进步，将人源化单株抗体、可以裂解/血浆高稳定的连接符技术，以及在微小范围内具有细胞毒杀性作用的有效载荷化疗结合技术，与”旁观者效应”之旁杀机制，使ADC作为一种新兴崛起的癌症创新型之治疗药物。
非小细胞肺癌部分患者具备有HER2基因扩增、HER2蛋白过度表达和基因突变的表现。目前已在近20%的非小细胞肺癌患者中观察到HER2蛋白过表达，在2~4%的非小细胞肺癌中观察到HER2突变。
Enhertu就是其中一个耀眼的新星，而第一三共制药所研发的抗体化疗复合药物(ADC)-Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki ，DS-8201，中文商品名为优赫得）。
优赫得是由抗HER2单株抗体-贺癌平(trastuzumab)与第一型拓扑异构酶的抑制剂deruxtecan(本身是化疗药物)，透过四胜肽的可裂解连接符将两者相互结合，形成ADC，优赫得的抗体化疗药物比例(DAR)为8。
值得强调，优赫得的特点是具有高细胞膜的渗透性，和高比例之DAR以及可裂解的连接符，让优赫得有更大的旁观者效应，从而具有更强的抗肿瘤活性，所以尽管癌细胞上HER2抗原密度较低，也能发挥不错的ADC抗癌效果。
旁观者效应是甚么??
有句著名的成语”池鱼之殃”， 常常听到长辈而耳提面命，在路上若遇有人打架，千万别去凑热闹，以免遭池鱼之殃。此成语典出《吕氏春秋．孝行览．必己》。春秋时，宋国司马桓有宝珠，后因畏罪逃亡，投珠于池中。景公派人汲干池水，但寻珠不着，而池中的鱼却因此死亡。后世将此比喻受牵连而遭到的祸害。DS-8201 在设计上与T-DM1有一个最大的差异之处，就是它拥有这项让HE2R-2阳性癌细胞周遭的HE2R-2阴性癌细胞会受到”池鱼之殃”。这种武功也叫做“旁杀效应”，可能更容易让人心领神会。这一招武功密技可以说是”灰熊”厉害。我们都知道肿瘤是个非常复杂的组织，它的异质性常常非常高，即使是检测为HER2阳性的癌细胞，里面仍然会混杂有很多癌细胞HER2水平很低，甚至没有HER2的表达，也就是说HE2R-2阳性癌细胞周遭的邻居，可能许多芳邻都是HE2R-2阴性的癌细胞。按照常理，非HER2阳性的癌细胞，ADC药物无法导航到HE2R-2阴性的癌细胞，导致他们对HE2R-2阴性的癌细胞其实是没辄的。
但是DS-8201 在设计上做了进一步的改良；让它成为一个神奇的例外。由于DS-8201 在设计上连接符改良成是可剪切的，DS-8201进入癌细胞之后，携带的核弹头会与抗体解除了”人与人”的连结，各自独力行动。而其所携带的核弹头具备特殊的脂溶性，它可以自由穿透由脂质所形成的细胞膜，所以该核弹头可以跑到HE2R-2阳性癌细胞的外面，进而”与邻为祸”。如此一来HER2阳性癌细胞周围的HER2低表达癌细胞就会遭受池鱼之殃了，因为核弹头就是化疗药物，而且是强力核爆弹，既能从癌细胞出来，也就能自由进去，因此周边的HER2低表达的癌细胞，就会被该化疗药物一并击杀，管你HER2阳性还是阴性，我通通给你这些癌细胞乱炸一通。目前另一种用于乳癌治疗的ADC类药物T-DM1就不具备这种旁杀效应。
所以，美国 FDA 及日本厚生劳动省于2019年12月同意加速核准该药物的上市，做为接受过至少两线治疗失败的 HER2阳性的转移性乳癌患者的治疗选择。2022年8月5日，美国FDA又核准 Enhertu的第3项乳癌的治疗新适应症，Enhertu可以用于治疗无法切除或转移性的HER2低表达（HER2-low）乳癌患者。让Enhertu俨然应该拿到乳癌治疗药物的年度最佳新人奖，且是乳癌治疗领域中的新霸权，已经可以用于治疗HER2低表达与HER2高表达的患者，保守估计其乳癌适应症的范围几乎涵盖了近6成的无法切除或转移性乳癌族群。
于2022年8月11日，美国FDA加速核准Enhertu的新适应症，可以使用于先前接已经受过系统治疗的无法切除或转移性的HER2基因有突变之成人非小细胞肺癌患者。这是美国FDA批准的第一个用于HER2突变阳性非小细胞肺癌的药物。
自此开展了新的纪元，让Enhertu从乳癌最佳新药，正式获得官方认证得以首度跨足HER2基因突变肺癌患者的治疗，正式成为时下人人称羡的斜杠青年，像足了美国职棒的大谷翔平，二刀流传奇让运动迷如痴如醉。
让Enhertu之所以晋身为二刀流，主要是根据一项重要的多中心、随机、双盲、剂量优化的临床试验，名为DESTINY-Lung02的研究结果。对于过去已然接受过全身性治疗后，疾病仍然恶化的不可切除或转移性，且通过肿瘤标本检测确认存在有HER2基因突变的非小细胞肺癌患者， 可以使用Enhert u的治疗(疗程为每3周接受1次静脉注射 Enhertu ，剂量为5.4 mg/公斤)，直到出现不可耐受的副作用或是病况恶化。
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