文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师
结直肠癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。
个体化的治疗主要是根据其组织学特征和遗传特征对癌症新进行亚型的分类，在对亚型给予最适合的治疗。
黏液性结直肠癌腺癌–独特的结癌
结直肠癌最常见的病理学亚型是腺癌，其中粘液腺癌是一种独特的亚型，其特征是含有丰富的粘液成分，至少占了肿瘤体积的 50%。约10%–20% 的 结直肠癌患者属于结直肠癌粘液亚型腺癌(mucinous adenocarcinoma)，但据观察，这一比例在亚洲应该比较低，在西方国家较高。
在临床病理方面，黏液性结直肠癌腺癌发生在近端结，比在直肠或远程结肠中更常见。与非粘液性结直肠腺癌相比，女性和年轻患者罹患黏液性结直肠癌腺癌的比例均较高。此外，黏液性结直肠癌腺癌经常是已处于晚期阶段时才被诊断出来，并且与非粘液性结腺癌相比，它们对结癌化疗的反应通常比较差
黏液性结直肠癌有别于其他类型结癌的治疗目标
分子基因的评估，显示粘液性和非黏液性结直肠癌之间存在显著差异，表明肿瘤发生的机制不同。 MUC2 蛋白的过度表达是区分粘液性结直肠腺癌与其非粘液性对应物的最明显的分子基因突变之一。黏液性结直肠癌还与高度微卫星不稳定性 (MSI-H) 相关，这与 Lynch 症候群，一种遗传性结癌症候群有关联。此外，黏液性结直肠癌 也与Ras-Raf-MEK-ERK 讯号通路（RAS/MAPK 通路）的突变有关。
有关黏液性结直肠癌患者的预后和总体生存期的研究有些相互矛盾的结果。黏液性结直肠癌患者的治疗目前是参照其他类型结癌的标治疗准指南。然而，考虑到他们对目前的结癌化疗的反应差，所以迫切需要个体化、专门因应的治疗法，专门针对黏液性结直肠癌患者的治疗。
黏液性和非黏液性结直肠癌目前治疗方法和预后的比较
多项临床试验以评估黏液性结直肠癌组织学的预后价值。尽管黏液性结直肠癌在基因表达和组织学方面与非黏液性结直肠癌不同，但由于尚未针对黏液性结直肠癌患者制定专属临床指南，因此建议对粘黏液性结直肠癌患者采用一般结直肠腺癌的标准治疗方法。
但由于黏液性结直肠癌的组织学特征，与非黏液性结直肠癌患者相比，黏液性结直肠癌对于术前的新辅助化疗和辅助化疗的反应较差。正如所阐述的，当接受与非黏液性结直肠癌患者相同的治疗药物时，黏液性结直肠癌患者的疗效普遍较差。因此，有必要为黏液性结直肠癌患者制定专门的治疗计划。
由于黏液性结直肠癌患者多属于晚期，因此黏液性结直肠癌治疗的临床研究主要集中在2-4期。总结了 14 项临床研究，这些研究根据肿瘤位置比较了粘液性和非黏液性结直肠癌患者的存活率，比较了各种治疗类型、化疗方案、肿瘤分期和记录的患者人数。
五项研究调查了化疗对结直肠癌患者的影响，每项研究都得出结论，尽管这些试验中使用了不同的化疗方案，但黏液性结直肠癌患者接受化疗的整体存活期明显比非黏液性结直肠癌患者要来得短。内格里等人对第四期粘液性和非黏液性结直肠癌给予以5-FU为基础的一线化疗作为治疗，发现中位整体存活期分别为 11.8 和 17.9 个月。
卡塔拉诺等人对第四期粘液性和非黏液性结直肠癌患者使用 5-FU 与oxaliplatin和5-Fu或irinotecan为基础的第一线联合化疗，发现中位中位整体存活期分别为 14.0 和 23.4 个月。梅肯坎普等人对 485 名患者应用capeciatbine、irinotecan和oxaliplatin作为第一线序贯或联合治疗，发现黏液性结直肠癌患者的中位整体存活期分别为 13.2 个月和 19.2 个月。在接受capeciatbine、oxaliplatin和Bevacizumab或是capeciatbine、oxaliplatin和cetuximab的患者中，中位整体存活期分别为 13.1 和 21.5 个月。此外，Park 等人探讨黏液性结直肠癌与非黏液性结直肠癌癌患者相比，在术后给予5-FU 为底的辅助化疗，第1-3期粘液性结直肠腺癌患者的 5 年存活率显著较同期的非黏液性结直肠癌要低。
在一项姑息研究研探讨用 FOLFOX-4方案治疗第四期结直肠癌患者，观察到黏液性结直肠癌和无黏液性结直肠癌患者治疗后的中位 中位整体存活期分别为 8.0 和 18.0 个月。Catalano 等人进行的研究发现以5-FU 与oxaliplatin的化疗作为2-3期结直肠癌患者的辅助化疗，黏液性结直肠癌和无黏液性结直肠癌患者的 5 年 存活率分别为 78.6% 和 72.3%。另外也有人对第三期患者进行 FOLFOX-4 方案作为辅助化疗单独分析，发现黏液性结直肠癌和无黏液性结直肠癌患者治疗后的 3 年无病生存率分别为 56.9% 和 79.2%。这些发现表明，与无黏液性结直肠癌患者患者相比，黏液性结直肠癌治疗的预后通常比较差。
关于黏液性直肠癌的研究主要关注于术前放化疗的选择。大部分的研究结果表明黏液性直肠癌的组织学是使用术前治疗后，预后不良的生物标志物。术前放化疗对于黏液性直肠癌患者，存活率较差和较差的肿瘤降期的成效。
在接受术前放化疗后，3期黏液性直肠癌患者的肿瘤消退程度会高于非黏液性直肠癌患者。 Simha 等人也发现了类似的结果。在粘液性和非粘液性直肠腺癌患者接受术前放疗与化疗的研究中，进一步表明，全直肠系膜切除（TME）手术后的辅助性化疗应该是改善粘液性直肠腺癌患者预后的独立因素。因此，建议接受 TME 手术的直肠黏液腺癌组织学患者都需要进行术后的辅助化疗。此外，Hugen 等人的一项研究发现对直肠腺癌患者使用术前放化疗治疗或术后辅助化疗，发现以现行得术前治疗，利如术前短期放疗、术前放化疗和 TME外科手术，可以缩小粘液性和非粘液性直肠癌的生存率上的差距。
包括使用FOLFOX-4、XELOX和 FOLFIRI在内的化疗方案，目前都被认为是粘液性结直肠癌患者的常规治疗选择。对于无法继续联合用药治疗且相对虚弱的患者，还是推荐使用 5-FU 单一药物的治疗。发现与FOLFOX-4方案相比，FOLFIRI方案对粘液性结直肠癌患者的疗效较好，疾病控制期可以有效地延长5个月，提示非粘液性直肠腺癌患者可优先考虑FOLFIRI方案。
免疫治疗–黏液性结直肠癌治疗的曙光?
传统上，95%以上的结直肠癌一直是当前最夯免疫治疗最大的冷区，而黏液性结直肠癌是否一直是个结癌界的怪咖，反而会受惠于免疫治疗呢?
黏液性结直肠癌通常有较高的高度微卫星不稳定性 (MSI-H)发生率。已经证明，患有 MMR/MSI-H 肿瘤的癌症患者更可能从PD-1 免疫治疗中受益，在高度微卫星不稳定性 (MSI-H)的结直肠癌患者也观察到类似受惠于PD-1 免疫治疗的结果，部分研究指出31.3% 的患者达到研究者评估的客观肿瘤消退反应，69%的患者疾病控制达到12周或更长的时间。 高度微卫星不稳定性 (MSI-H)的结直肠癌仅占所有结直肠癌患者的 15.0% 左右，但黏液性结直肠癌确有较高的 MSI-H 发生率，这一事实暗示黏液性结直肠癌是PD-1 免疫治疗的良好选项。
黏液性结直肠癌治疗的标靶该选甚么?
Bevacizumab和cetuximab是晚期结直肠癌患者标靶治疗中常用的两种药物。
结直肠癌是一种抗表皮生长因子受体 (anti-EGFR) 抗体，常与化疗联合使用。目前，少数研究结直肠癌对野生型 KRAS 粘液性和非粘液性结直肠癌患者的治疗预后。有证据表明，对于左侧结癌患者，化疗加上抗 EGFR 抗体治疗显示出更好的结果，而相同的方案对右侧结直肠癌没有显著益处。
而黏液性结直肠癌的肿瘤位于右侧结癌是很常见，Bevacizumab搭配化疗组患者的中位整体存活时间为 24.5 个月，而接受cetuximab与化疗的患者的中位整体存活时间为16.4 个月。此外，一项研究证明有腹膜转移的结直肠癌患者，与单纯化疗相比，在化疗中加入Bevacizumab会有与更长的整体存活时间。
然而，在 KRAS 野生型晚期或转移性的结直肠癌患者中，无论是在化疗中加入Bevacizumab和cetuximab作为第一线治疗，整体存活时间是没有显著差异的
目前很少有全面的临床研究调查标靶治疗对组织学黏液性结癌患者的影响。研究表明，一名局部晚期的横结肠黏液性结直肠癌患者接受capecitabine节拍性化疗和Bevacizumab的治疗 4 个月，随后接受了根治性手术，治疗意图由保守性变为治愈性。这一证据表明标靶分子治疗可能有用于黏液性结癌患者。在这方面，由于文献证据不足，仅推荐对第四期转移性黏液性结癌患者进行标靶分子治疗，而不推荐对1-3期患者术后患者进行标靶分子治疗。对于右侧结癌患者或 RAS 突变结直肠癌的患者，建议使用Bevacizumab。对于左侧黏液性结癌患者患者，Bevacizumab可作为一线治疗，而把cetuximab作为第二线治疗，但如果治疗失败，则可使用regorafenib作为三线治疗。
有腹膜转移的结直肠癌患者，第一线治疗Bevacizumab可考虑。由于黏液性结癌组织学肿瘤更可能是位于 KRAS 突变患者的右侧结，建议使用Bevacizumab作为黏液性结结直肠腺癌的首选。
腹腔热灌注化疗 (HIPEC)–黏液性结癌患的治疗选项之一
HIPEC 常用于根除微小残留病灶，尤其是癌症的腹膜播散。如前所述，由于与非粘液性结癌患患者相比，黏液性结癌患发生腹膜转移的比例更高，因此 HIPEC 可以成为黏液性结癌患必不可少的治疗选择。
关于黏液性结癌患患者中标准化 HIPEC的建议:
七个关键 HIPEC 的参数，包括方法、流入温度、灌注液体积、药物、剂量、给药时间和总灌注时间。尽管尚未对黏液性结癌患的详细计划进行充分研究，于黏液性结癌腹膜扩散患者，进行细胞减灭肿瘤手术后提供的标准治疗，术中使用封闭技术HIPEC，也可用于阑尾原发肿瘤。此外，建议HIPEC的化疗使用5-Fu、Mitomycin C (MMC) 或 Cisplatin。因此，HIPEC 可推荐用于有腹膜转移的粘液性结直肠腺癌患者的地一线治疗，尽管尚需要进一步对总体反应率和疗效进行更全面的评估。
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