宫颈癌是高发病率的女性生殖系统癌症之一。
宫颈癌各分期的治疗方式
早期侵袭性宫颈癌（FIGO分期ⅠB1或ⅠB2）的治疗手段是根治性子宫切除术搭配淋巴结切除术以及术后考虑加上辅助治疗。
局部晚期宫颈癌，也就是FIGO分期第1B3~4期的治疗手段是放化疗与腔内近距离放疗。
放疗后疾病持续或复发且不适合进行根治性盆腔切除术的患者，以及出现远程转移，也就是FIGO分期第4B期的患者，均应该接受含铂类的化疗以及考虑搭配抗血管新生的标靶治疗bevacizumab，但是第一线含铂治疗后，大多数患者癌症会复发，此时可以选择的治疗相当有限，最重要是往往疗效也不好，针对这类情况，患者迫切需要新药物或新治疗方案。
第4B期宫颈癌 免疫治疗添生力军
免疫治疗大行其道之时候，免疫检查点抑制剂就是被寄予厚望的药物之一，而根据KEYNOTE-158研究的结果，因此让免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗( pembrolizumab ，keytruda) 获得美国FDA核准，可以用于PD-L1阳性的晚期宫颈癌于含铂类的化疗失败后之第二线治疗适应证，这也是宫颈癌第一个获得美国FDA核准的免疫治疗药物。
Cemiplimab 非小细胞肺癌与宫颈癌成绩惊艳
另一个免疫检查点抑制剂Libtayo（cemiplimab），cemiplimab是一种高亲和力、全人类化的PD-1 免疫检查点抑制剂，已经获得美国FDA核准第一线治疗非小细胞肺癌，于其第三期临床试验中表先出可以显着延长 PD-L1 高度阳性表现(表达水平大于或等于50%)患者的整体存活期。且2021年ESMO大会上，该药针对复发/转移性宫颈癌的EMPOWER-Cervical 1研究的报告结果令人惊艳。2022年初，该研究的结果以全文发表新英格兰医学期刊。
EMPOWER-Cervical 1研究之窥探
EMPOWER-Cervical 1是一项开放标签的多中心的第三期临床试验，研究入组含铂类的化疗失败后的复发/转移性宫颈癌患者，无论PD‑L1表达之状态如何，按照1∶1比例随机给予cemiplimab（每3周给予350mg，最多用96周。但完成16个疗程治疗的患者如在治疗后的追踪期间出现疾病恶化者可以选择重复治疗）或是研究者选择的单一药物化疗（治疗至疾病恶化或出现不可接受的毒性），各组间的治疗不允许交叉。根据组织学类型[鳞癌或腺癌（包括腺鳞癌）]、患者所在的地理区域（北美、亚洲或世界其他地区）、既往是否接受过标靶治疗bevacizumab情况和ECOG体力状态的评分进行随机分层。主要研究的终点是总体生存期。次要终点包括疾病控制时间、治疗客观缓有效率、治疗有效持续的时间、生活质量和安全性。
EMPOWER-Cervical 1研究之结果剖析
EMPOWER-Cervical 1研究共收录了608例患者，每组各304例。组织学类型为鳞癌者占77.8%、腺癌和腺鳞癌各占22.2%。所有患者既往均接受过大于或是等于1线的治疗，其中每组各有约40%的患者既往接受过超过1线的治疗，约一半患者接受过标靶治疗bevacizumab。目前追纵时间18.2个月，cemiplimab组治疗的中位时间是15.2个月，化疗组则是10.1个月。资料截止时，有37例（占比12.2%）患者仍在接受cemiplimab治疗，只有1例（占比0.3%）重复接受cemiplimab治疗，7例（占比2.3%）仍在接受化疗。
Cemiplimab带来总体生存期的增加，出现于总体族群及不同组织学亚型。总体族群中，cemiplimab组的中位总体生存期比起化疗组增加了3.5个月，死亡风险因为Cemiplimab的介入而降低31%，两组中位总体生存期分别是12.0个月与8.5个月。
组织学亚型，无论是鳞状细胞癌和腺癌（包括腺鳞癌），Cemiplimab都可以带来总体生存期的增加。cemiplimab和化疗分别治疗鳞癌患者部分，cemiplimab组的中位总体生存期较化疗组显着延长2.3个月，死亡风险降低27% ，两组中位总体生存期分别是12.0个月与 8.5个月。cemiplimab和化疗分别治疗腺癌或腺鳞癌患者部分，cemiplimab组的cemiplimab组的中位总体生存期较化疗组显着延长6.3个月，死亡风险降低44% ，两组的中位总体生存期分别是13.3个月与7.0个月。值得注意的一点是，虽然腺癌或腺鳞癌患者比起鳞癌患者的中位总体生存期的获益幅度更大，但信赖区间很宽。
至于Cemiplimab带来总体生存期的增加，也出现于其他各种临床次族群，包括既往接受过接受过标靶治疗bevacizumab者。
而cemiplimab对疾病控制时间的影响如下:
总体族群中，cemiplimab组和化疗组的中位疾病控制时间分别为2.8个月和2.9个月；cemiplimab和化疗分别治疗宫颈鳞癌的部分，中位疾病控制时间分别为2.8个月和2.9个月。虽然两组的疾病控制时间在数值上相似，但从统计学的分析来看，还是以cemiplimab组更优。cemiplimab和化疗分别治疗腺癌或腺鳞癌人群中，两组的疾病控制时间分别为2.7个月和2.8个月，统计上并无显着差异。cemiplimab对患者具有生存时间延长的益处，是由达到中位疾病控制时间后两条生存曲线的持久分离驱动的，凸显了免疫治疗所特有的长尾效应。
治疗客观缓有效率部分:总体族群中，cemiplimab组的治疗客观缓有效率较化疗组显着高出许多，分别是16.4% 与6.3%；治疗有效持续的时间也更久，分别是 16.4个月与6.9个月。无论是cemiplimab和化疗分别治疗宫颈鳞状细胞癌还是腺癌（包括腺鳞癌），Cemiplimab都会有显着较高的治疗客观缓有效率，鳞癌患者的治疗客观缓有效率分别为17.6%与6.7%；腺癌或腺鳞癌患者为的治疗客观缓有效率分别为12%与 4%。
PD-L1低表达者也会受惠于免疫检查点抑制剂cemiplimab
共有608例接受随机分组的患者中，其中有254例在进入临床试验前有肿瘤标本可以评估PD-L1的表达状态，其中cemiplimab组有126例，化疗组则有128例。PD-L1（TPS）表达大于或是等于1%的患者比例在鳞癌患者有70.7%，腺癌或腺鳞癌患者怎只有32.6%。而PD‑L1表达大于或是等于1%的患者，cemiplimab组的中位总体生存期较化疗组增加延长4.6个月，分别是13.9个月与9.3个月；而PD‑L1表达小于1%的患者中，两组的中位总体生存期分别为7.7个月 与6.7个月，虽然无显着差异。
但cemiplimab组中，PD‑L1表达大于或是等于1%的患者的治疗客观缓有效率部分为18%，PD‑L1表达小于1%的治疗客观缓有效率部分为11%。
免疫检查点抑制剂cemiplimab的副作用
至于cemiplimab安全性与其他免疫检查点抑制剂一致，总体上是副作用可以控制。总体而⾔，cemiplimab组出现严重副作用低于化疗组，分别为45.0%和53.4%。两组中分别有8.7%和5.2%的患者因副作用终止研究治疗。cemiplimab组免疫相关不良事件发生率为15.7%。但无cemiplimab相关的致死事件发生。
第二线治疗宫颈癌的重责大任 非cemiplimab莫属
目前，免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗是唯一获得美国FDA核准可以用于复发性/转移性宫颈癌第二线治疗的免疫检查点抑制剂，且仅限于PD-L1阳性（CPS评分需要大于或等于1）的患者，因为在KEYNOTE-158研究中帕博利珠单抗用于PD-L1为阴性的患者没有反应。而在EMPOWER-Cervical 1研究中，PD-L1低表达者也会受惠于免疫检查点抑制剂cemiplimab，有些PD-L1阴性的患者也可能会对cemiplimab有治疗反应。
总之，这项EMPOWER-Cervical 1的研究结果，证明当第一线含铂化疗治疗失败后复发性/转移性的宫颈癌患者，于第二线接受cemiplimab治疗的总体生存期明显优于单药化疗，结果具有临床和统计学上的双重意义，cemiplimab是首个在第一线含铂化疗治败的复发性/转移性宫颈癌中，首度获得生存时间延长获益的免疫检查点抑制剂。也基于该研究的结果，美国FDA目前已受经理cemiplimab的上市申请，并纳入优先审查的程序，因使用单一免疫治疗药物cemiplimab不仅让存活时间延长，而且实现PD-L1表达限制的重大突破，担任第二线治疗宫颈癌的重责大任，将非cemiplimab莫属。
参考文献:
N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):544-555.
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