三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的15%~20%，侵袭性强，很容易早期复发和转移。
转移性三阴性乳腺癌的全身治疗主要是化疗，但通常持续缓解的时间不长，中位总体生存时间为12~18个月，迫切需要改进目前的治疗模式。
其他肿瘤的研究已经证实，免疫治疗可以延长部分患者的存活时间，其中最成功的免疫治疗药物就是免疫检查点抑制剂。
而免疫检查点抑制剂和其他新型免疫治疗药物在三阴性乳腺癌中的研究概况是如何，此外免疫治疗在三阴性乳腺癌的展望又是如何。
因为三阴性乳腺癌的关键特点，让三阴性乳腺癌较其他乳腺癌亚型更可能对免疫治疗产生治疗反应。首先，三阴性乳腺癌有更多的肿瘤浸润淋巴细胞，在其他肿瘤的研究已经证实更多肿瘤浸润淋巴细胞，会让免疫检查点抑制剂有更好的反应，而且高水平的肿瘤浸润淋巴细胞与早期三阴性乳腺癌的预后更好；且三阴性乳腺癌的肿瘤细胞和免疫细胞都表达出更高水平的PD-L1，为PD-1与PD-L1免疫检查点抑制剂提供更好的作用点，而且其他肿瘤的研究已经证实肿瘤中肿瘤细胞和免疫细胞PD-L1表达也与PD-1与PD-L1免疫检查点抑制剂的治疗反应有关；最后，三阴性乳腺癌一般具有更多的非同义突变，因而可以产生更多的肿瘤特异性新抗原，进而可以因此激活更多的新抗原特异性的T细胞，PD-1与PD-L1免疫检查点抑制剂更可增强这一过程的反应。
尽管PD-1与PD-L1免疫检查点抑制剂治疗三阴性乳腺癌的有效反应率，显著比其他乳腺癌亚型要高出许多，但疗效仍不适很理想，未经特别挑选患者的患者之PD-1与PD-L1免疫检查点抑制剂治疗的治疗反应率只有5%；初次治疗且PD-L1阳性的三阴性乳腺癌患者的PD-1与PD-L1免疫检查点抑制剂治疗的治疗反应率约为23%。
早期Ib期KEYNOTE-012研究中显示PD-1抑制剂pembrolizumab用于既往已经接受过治疗且PD-L1为阳性的三阴性乳腺癌患者的治疗反应率有18.5%，但随后的II期KEYNOTE-086研究（NCT02447003）中，170位既往接受过治疗、但PD-L1未经特别挑选患者的的治疗反应率有为5.3%。而第三期临床试验KEYNOTE-119的研究结果显示既往接受过治疗的晚期三阴性乳腺癌患者给予pembrolizumab单药或pembrolizumab加上化疗，治疗效果都与单独化疗无差异，但肿瘤细胞的PD-L1表达水平高的患者，却是受益于pembrolizumab单药或pembrolizumab加上化疗。
而化疗合并免疫检查点抑制剂治疗在晚期三阴性乳腺癌患者中的作用，到底效果如何?三期临床试验的KEYNOTE-355研究收录了第一线使用pembrolizumab合并化疗，可以比起单独化疗，更能明显改善PD-L1为阳性之晚期三阴性乳腺癌患者的疾病控制时间，PD-L1阳性界值定义为联合评分的分数≥10，PD-L1检测方法是使用22C3抗体，而联合评分指的是所有PD-L1表达细胞（肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）与所有肿瘤细胞的比值。
免疫治疗与标靶治疗的组合目前正在尝试克服在晚期三阴性乳腺癌患者中的免疫检查点抑制剂治疗出现抗药机制。具备BRCA缺陷之晚期三阴性乳腺癌模型的临床前证据发现，PARP抑制剂能增加细胞质DNA断裂，且会活化STING蛋白，该蛋白可以作用干扰素基因刺激因子，进而增加第1型干扰素和肿瘤内T细胞浸润。人类乳腺癌转化研究也发现，BRCA1/2基因的突变与免疫原性呈现负相关。而第二期临床试验TOPACIO研究，评估PARP抑制剂niraparib合并PD-1抑制剂pembrolizumab的疗效，用于55例晚期三阴性乳腺癌的治疗有效率为47%，其中15例BRCA突变患者的中位疾病控制时间为8.3个月。这个治疗的有效率略低于临床试验OlympiAD和EMBRACA44中的遗传性BRCA突变晚期三阴性乳腺癌患者中使用单药PARP抑制剂治疗的治疗的有效率，分别为55%和62%，但中位疾病控制时间却是优于晚期三阴性乳腺癌患者在这二项研究的5.5和5.8个月。
另位临床试验MEDIOLA研究中，遗传性BRCA突变晚期三阴性乳腺癌患者给予olaparib合并durvalumab的治疗，治疗有效率为58.8%，中位疾病控制时间为4.9个月，与单药PARP抑制剂的治疗结果相似。但这项非随机设计、不同的PARP抑制剂和小样本的研究，限制了这些研究的结论。
另一类重要的标靶治疗-AKT抑制剂药物，目前正在研究其免疫治疗与KT标靶治疗的组合在晚期三阴性乳腺癌患者。PTEN的缺失（异种肿瘤抑制因子为AKT的负向调节因子）与免疫治疗的抗药性有关，而给予AKT抑制可以增加具有记忆细胞表型的肿瘤特异性淋巴细胞。一项紫杉醇合并AKT抑制剂ipatasertib与atezolizumab的Ib期临床试验，研究的初步数据显示，患者的治疗有效率为73%，无论PIK3CA/AKT1/PTEN状态和PD-L1表达之水平维和，均具有相似的反应。这些数据促使3期临床试验IPATunity130，探讨实行AKT抑制剂ipatasertib与atezolizumab治疗。
另一类重要的标靶治疗-MEK抑制剂合并免疫检查点抑制剂也值得探索。晚期三阴性乳腺癌的临床前研究发现，MEK抑制能上调PD-L1和主要组织兼容性复合物(MHC)的表达，增强PD-1/L1抑制的抗肿瘤免疫反应。期临床试验期COLET研究收录63例初次治疗的晚期三阴性乳腺癌，给予MEK抑制剂与atezolizumab治疗、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇治疗，治疗有效率分别为34.4%和29.0%。正在进行的和未来将进行的研究应进一步探索MEK抑制剂是否能增强晚期三阴性乳腺癌对免疫检查点阻断的治疗反应。
除了免疫检查点抑制剂之外，晚期三阴性乳腺癌目前还有其他新的免疫治疗药物吗?
新的免疫治疗药物之一就是IL-2讯号通路的促进剂bempegaldes（NKTR-214），IL-2是细胞激素中白血球介素的一种，IL-2在免疫系统有着重要作用。它是一种蛋白质，可以调节白血球（白血球，通常是淋巴球）的免疫活性。Bempegaldes这个药物能优先活化IL-2b受体，扩大作用性的T细胞，而非调节性的T细胞。早期临床试验的PIVOT-02研究，共有38例晚期三阴性乳腺癌患者，给予nivolumab合并bempegaldesleukin的联合治疗，治疗有效率为13.2%，且无论PD-L1的表达水平高低与否，均有持续硬的ㄒ治疗反应。Bempegaldesleukin合并PD-1/L1免疫检查点抑制剂和化疗治疗晚期三阴性乳腺癌患者的研究正在进行中。另一策略是肿瘤内的类toll受体9（TLR9）促进剂SD-101，它能刺激浆细胞样树突状细胞，释放干扰素-α，且脆化其成熟为抗原递呈细胞，增加肿瘤中CD8阳性的T细胞浸润。I-SPY 2研究（NCT01042379）也正在评估术前辅助化学治疗中加入SD-101和pembrolizumab是否会影响病理完全肿瘤消失绿。
乳腺癌疫苗是另一种新的增强抗癌免疫的治疗策略。通过疫苗将乳腺癌的胜肽段提呈给T细胞，增强了T细胞的活化，进而对癌细胞执行有效的免疫识别。目前有多项临床试验的使用单独乳腺癌疫苗或是与PD-1/L1免疫检查点抑制剂合并用于三阴性乳腺癌患者的辅助治疗或转移性三阴性乳腺癌患者的疾病的治疗，这些疫苗有PVX-410疫苗、叶酸受体α疫苗和新抗原疫苗。PVX-410疫苗作用的靶标是三阴性乳腺癌患者中过度表达的XBP1和CD138的胜肽段。叶酸受体α疫苗的作用点也是乳腺癌中过度表达的胜肽段。
还有其他新的免疫治疗就是乳腺癌疫苗，肿瘤细胞过度表达的胜肽段，而其在正常细胞也有表达，但新抗原疫苗本身就是针对的胜肽段则是来自肿瘤的特异性突变，这是肿瘤所特有的，而不表达在正常细胞，因此T细胞对这些新抗原的反应，并不会受到自我耐受所限。一项早期临床试验的研究，收录了24例术前辅助治疗后，仍有残留疾病的三阴性乳腺癌患者，患者分别给予新抗原疫苗合并免疫检查点抑制剂；另一项随机性研究收录70例初诊断的三阴性乳腺癌患者，给予白蛋白紫杉醇及新抗原疫苗合并免疫检查点抑制剂治疗，该疫苗的目的是启动T细胞去辨识有特异性表达新抗原的癌细胞。
目前正在探索的其他免疫治疗策略，包括溶瘤病毒和过继的细胞治疗，包括TIL和CAR-T细胞的输注。TIL就是可以识别肿瘤特异性新抗原的T细胞，本身是从患者肿瘤中获取，体外活化扩增后再回输，一例化疗难治性荷尔蒙受体阳性的转移性乳腺癌患者在输注了针对4种肿瘤特异性突变蛋白所制造的TIL后，肿瘤获得持续完全缓解。自体TIL输注治疗LN-145 正在进行研究。而工程化的、可以靶向肿瘤抗原的CAR-T细胞也正在用于乳腺癌治疗研究，一项研究收录了6例转移性乳腺癌接受了肿瘤内注射mRNA转染c-MET CAR-T细胞治疗。然而这些新的免疫治疗虽然还需要更多临床试验去验证，但却有助于三阴性乳腺癌患者之有效免疫治疗的发展。
目前还迫切需要预测三阴性乳腺癌患者免疫治疗是否获益的生物标记物，以选择最有可能从免疫治疗获益的患者。目前仅有2个经过认证的生物标记物：包括错配修复缺陷(dMMR)和免疫细胞的PD-L1表达。然而错配修复缺陷在乳腺癌中是很少发生的，且于早期三阴性乳腺癌患者才是更常见；多数晚期三阴性乳腺癌患者的PD-L1阴性（大约有6 成），而且PD-L1表达作为生物标记物受到几方面的限制，且会因为时间和转移部位不同，PD-L1表达的变化也比较大；不同PD-L1检测方法间是存在差异，特别是免疫细胞染色时；且部分PD-L1为阴性之三阴性乳腺癌患者对免疫检查点抑制剂的治疗是有反应；最近的早期三阴性乳腺癌疾病研究（KEYNOTE-522和NeoTRIPaPDL1）表明，PD-L1表达水平高低与免疫检查点抑制剂治疗是否获益是无相关性的。
还有一些三阴性乳腺癌之免疫治疗反应的可能有效的生物标记物，包括高肿瘤突变负荷（TMB）、TILs和免疫浸润的转录特征。虽然高TMB数值与免疫检查点抑制剂的治疗反应相关，但不同类型癌症的所谓高TMB阈值却有不同，高TM(B>10突变/Mb)的乳腺癌反而是很少的，大约出现在3%的原发肿瘤和8%的转移性肿瘤。TAPUR研究证实，pembrolizumab单一药物去治疗既往接受过多线治疗且TMB≥9的转移性乳腺癌，治疗有效率为21%，与免疫检查点抑制剂单一药物的治疗高TMB水平的乳腺癌的临床获益呈现一致。一项针对62例接受过抗PD-1/L1免疫检查点抑制剂的晚期三阴性乳腺癌的回顾性研究，证实高TMB水平(TMB≥10突变/Mb)与免疫检查点抑制剂有较长的疾病控制时间。而较高水平的TIL数值与免疫检查点抑制剂有较好的治疗反应有相关性，最近KEYNOTE-119研究结果发现，当TILs≥5%可以独立预测pembrolizumab单一药物的治疗，会较单独化疗有更好的治疗反应和生存，该研究中的三阴性乳腺癌患者过去都接受过1~2线全身治疗。同样，也有研究结果显示高CD8阳性的细胞密度和免疫基因表达特征以及DNA损伤反应的特征，与更好的免疫检查点抑制剂的疗效有关，。TONIC研究发现在nivolumab免疫治疗前使用了多种诱导方案，结果显示，化疗小红莓或顺铂治疗会强化PD-L1的免疫通路、增加T细胞和炎症相关基因表达，提示某些化疗药物可以诱导良好的肿瘤免疫微环境改变，加强了对的免疫检查点抑制剂的治疗反应。
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