过去我们将乳腺癌给他分了5型，其中之三阴性乳腺癌的定义为雌激素受体、黄体素受体、人类表皮生长因子受体(HER-2)均呈现阴性，占乳腺癌整体病例的10-20%。而此分型对乳腺癌荷尔蒙治疗和HER2标靶治疗并无效果。
三阴性乳腺癌的特色是具有高复发的风险、较短的无病生存期和较差的预后。近年来，免疫治疗已经成为三阴性乳腺癌的突破性治疗方法，显示出中等疗效，尤其是与化疗疗法联合使用在第一线的治疗。著名的3期临床试验Impassion 130的研究结果证实，在程序性死亡配体1(医学上称为PD-L1)属于阳性的三阴性乳腺癌，第一线使用免疫检查点抑制剂合并化疗药物-白蛋白结合型紫杉醇，可以较传统化疗更能够延长转移性三阴性乳腺癌患者的疾病控制时间(分别是7.5个月 与5.0个月)以及总体生存期（(分别是25.4个月 与17.9个月）。在另一项著名的3期临床试验KEYNOTE-355研究中也有异曲同工之妙，PD-L1的水平属于阳性 (定义为CPS评分≥10)的转移性三阴性乳腺癌患者，第一线使用免疫检查点抑制剂pembrolizumab合并化疗药物，与单纯化疗组相比，更能够延长转移性三阴性乳腺癌患者的疾病控制时间(分别是9.7个月 与5.6个月)。
乍听起来，似乎转移性三阴性乳腺癌出现了重大的突破，然而并不是所有的PD-L1的水平属于阳性的转移性三阴性乳腺癌患者都能从免疫治疗中获益，而且还是一大部分患者的预后仍然是不佳的。所以如何找出会从免疫治疗获益的相关特征，是转移性三阴性乳腺癌精准免疫治疗的重要工作，因此需要除了PD-L1的水平分析之外，更精确的方法去区分转移性三阴性乳腺癌的亚群，并且根据各亚型的特征开发出相对应且更有效的治疗方案。由于三阴性乳腺癌的高度异质性，所以三阴性乳腺癌需要进一步分型后，才能给予分层治疗的对策。有学者将转移性三阴性乳腺癌根据mRNA的表型分为4种亚型，它们具有不同的分子特征，进一步分为：免疫调节型、管腔雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质样型。
学者在4种亚型的基础上进行了FUTURE研究，这是一项很早期的伞形临床试验，收录了69例入组，在进一步分型后，给予分层治疗的对策。患者在此模式下的治疗有效率为29.0%。当中有16例是可评估的免疫调节型转移性的三阴性乳腺癌患者中，有10例(占比为62.5%)在免疫检查点抑制剂合并化疗药物-白蛋白结合型紫杉醇的联合治疗后是有效的。
转移性三阴性乳腺癌4种亚型中的免疫调节型，其特征为免疫细胞信号传导出现增加的情形，和肿瘤浸润淋巴细胞有升高的情形，这点与Burstein教授先前描述的基底细胞样免疫激活亚型相似，在IMpassion 130临床试验中发现这一类型可以从免疫检查点抑制剂合并化疗中获益更多。
而免疫调节型三阴性乳腺癌表现出肿瘤的免疫检查哨分子PD-1和PD-L1的mRNA出现高度表达，而适应性免疫系统则是出现上调，表示免疫调节型三阴性乳腺癌深具有免疫治疗的作用靶点。同时，肿瘤内CD8阳性的T细胞和基质内的肿瘤浸润性淋巴细胞呈现阳性，且与PD-L1 的水平有相关。免疫检查点抑制剂治疗转移性三阴性乳腺癌的研究证实，当存在有肿瘤内CD8阳性的T细胞，或是基质内的肿瘤浸润性淋巴细胞呈现阳性时，临床上免疫检查点抑制剂的活性最高。临床试验KEYNOTE-173则是评估化疗合并使用免疫检查点抑制剂pembrolizumab作为三阴性乳腺癌术前治疗的安全性和初步抗肿瘤活性。在探索性分析结果发现，肿瘤完全消失率与肿瘤PD-L1的水平表达和基质内的肿瘤浸润性淋巴细胞的水平呈现正相关。
然而，在临床试验KEYNOT-522的研究中，各亚组间（包括PD-L1表达阳性与阴性的亚组）术前使用免疫检查点抑制剂联合化疗的治疗，在病理学肿瘤完全消失率方面的获益基本上是一致。
根据既往的研究发现，在转移性癌症的微环境中，使用免疫组化分析属于CD8阳性细胞，其定义为CD8在至少有10%的癌细胞上有表达，是临床上选择三阴性乳腺癌中和者为免疫调节亚型，最容易获得的临床方法。CD8是基质内的肿瘤浸润性淋巴细胞的良好替代物，因为已经证明实体癌症其基质内的肿瘤浸润性淋巴细胞的上升，实际上多为CD8阳性的T细胞。
肿瘤血管和肿瘤周遭的免疫细胞之间的相互作用，会产生恶性循环，干扰抗肿瘤的免疫反应，且会藉此而促进肿瘤进展；肿瘤血管的异常性反而会促进抑制性的免疫细胞产生浸润，进而再次促进肿瘤血管的生成，所以目前有几款抗血管新生的药物可以显著改善几种癌症的免疫治疗之抗肿瘤疗效。这点在临床试验lMpassion 130中，去研究肿瘤的微环境，分析确定了肿瘤微环境中与免疫检查点抑制剂合并化疗药物之疗效相关的组成，发现肿瘤血管的生成与疾病控制时间会缩短有相关姓，反过来说，抗血管新生的标靶治疗可以增强免疫治疗的疗效。
基于上述的立论基础，于是产生了免疫检查点抑制剂合并抗血管新生的标靶治疗与化，是否可以用于免疫调节型转移性三阴性乳腺癌的第一线治疗?
免疫检查点抑制剂Camrelizumab(研发代号SHR-1210，商品名为艾瑞卡）是一种抗PD-1的全人源化、高亲和力单株抗体，在多种癌症中具有临床活性和良好的安全性。Famitinib(法米替尼，SHR1020)是一种针对血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、血小板衍生生长因子受体和c-kit的新型强效多靶点酪氨酸激酶抑制剂。在2期临床试验FUTURE-C-Plus中评估Famitinib、免疫检查点抑制剂和白蛋白结合型紫杉醇的新型化疗，用于CD8阳性的晚期转移性三阴性乳腺癌患者的疗效和安全性。
过去研究，免疫检查点抑制剂Camrelizumab搭配化疗白蛋白结合型紫杉醇的方案治疗免疫调节型的难治性晚期三阴性乳腺癌，治疗有效率高达52.6%。同时具备有血管内皮生长因子受体VEGFR2、血小板来源生长因子受体PDGFR、干细胞生长因子受体c-kit的三靶点酪氨酸激酶抑制剂Famitinib，可能有助于进一步增强疗效。
该研究患者入组年龄为18～70岁，入组条件需同时满足以下四条：
① 转移性三阴性乳腺癌的第一线治疗（既往曾接受过术后辅助化疗者，则需要距离末次辅助的紫杉类药半年以上就复发转移）；
② 符合免疫调节型定义的CD8≥10%；
③ 按照RECIST 1.1至少有一个可测量的靶病灶；
④ 体能状态ECOG 0或1。
符合上述条件的患者接受免疫检查点抑制剂Camrelizumab搭配化疗白蛋白结合型紫杉醇，与Famitinib标靶药物的方案。
该项研究筛选了122位患者，其中有48例(占比微39.3%)为CD8阳性(CD8≥10%)。48位患者入组，并且给予免疫检查点抑制剂Camrelizumab搭配化疗白蛋白结合型紫杉醇，与Famitinib标靶药物的治疗方案。治疗有效率高达81.3%，其中有5例肿瘤完全消失。且治疗后至肿瘤缓解时间为1.9个月。在39例缓解者中，中位治疗有反应的为14.9个月，其疾病控制率高达95.8%。此外，疾病控制时间为13.6个月，12个月时的存活率为82.6%，18个月时的存活率有54.4%。
目前，已经有许多生物标记物可以对免疫治疗有效的患者进行分类，包括PD-L1、CXCL9以及肿瘤突变负荷(TMB)等，但这些生物标记物的临床效果仍然存在争议，即使是目前常用的PD-L1蛋白的表达。
但本研究的重点是使用CD8进行免疫调节型的转移性三阴性乳腺癌的筛选。既往所有研究均表明基质内的肿瘤浸润性淋巴细胞和CD8可以反映出免疫调节型的转移性三阴性乳腺癌，且与PDL1无关。免疫治疗联合化疗不仅可以降低癌症恶化的风险，还可利用化疗的免疫调节特性来增加肿瘤抗原性，强化免疫检查点抑制剂的治疗获益。
而且在免疫治疗基础上加用抗血管新生的标靶药物。异常的肿瘤相关的新生血管可诱导各种免疫抑制特征，抗血管生成治疗可以改善肿瘤免疫微的环境。IMpassion 130研究在肿瘤微环境的探索性分析发现血管生成的密度与免疫治疗时间较短有相关。因此，该研究想要探讨患者是否能够从免疫检查点阻断的基础上，添加抗血管新生的标靶药物后是否能够获益。对于晚期免疫调节型的转移性三阴性乳腺癌患者中，免疫检查点抑制剂搭配化疗与抗血管新生的标靶治疗方案，其治疗有效率高达81.3%；与临床试验IMpassion 130的免疫检查点抑制剂搭配化疗之治疗有效率为 56.0%、临床试验KEYNOTE-355的免疫检查点抑制剂搭配化疗之治疗有效率为41.0%、以及单纯化疗之治疗有效率35%相比，免疫检查点抑制剂搭配化疗与抗血管新生的标靶治疗方案的成绩是令人印象深刻。此外，免疫检查点抑制剂搭配化疗与抗血管新生的标靶治疗方案的快速缓解(中位至缓解时间为1.9个月)和持久性的缓解（中位持续时间为14.9个月）与在12个月时观察到的存活率82.6%，都是令人鼓舞的。
副作用方面，免疫检查点抑制剂搭配化疗与抗血管新生的标靶治疗方案，与免疫检查点抑制剂加上化疗用于治疗晚期三阴性乳腺癌患者所报告的安全性特征大约一致，耐受性良好。
总之，对于手术不可切除、局部晚期或转移性的三阴性乳腺癌患者，精准地找出属于免疫调节型的患者，且在第一线治疗就使用免疫检查点抑制剂搭配化疗与抗血管新生的标靶治疗方案，在发表于2022年”临床癌症研究”期刊上的研究，表现出明显的抗肿瘤活性和可管理的副作用。该研究结果支持这种三药物联合治疗方案或可以作为晚期免疫调节型的晚期三阴性乳腺癌患者的第一线治疗的选择。
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