认识新型ADC药物Trastuzumab deruxtecan 宛若带有核弹头的巡弋飞弹
Trastuzumab deruxtecan(商品名德喜曲妥珠单抗、德喜曲妥珠单抗、 Enhertu，简称DS8201)是一种靶向于HER2的抗体偶联药物(医学上简称ADC)，以 trastuzumab 做为导航，而其抗体偶联药物的目的地就是HER2有表达的癌细胞，只要癌细胞的细胞膜上有HER2的表达，无论其表达是多还是少，也就是HER2无论是高度表达、抑或是低表达，都可以藉由Trastuzumab deruxtecan上的trastuzumab抗体，将Trastuzumab deruxtecan药物送至癌细胞内，而这个抗体偶联药物上Trastuzumab deruxtecan还有携带化疗药物(医学上称之为payload) –deruxtecan，是一种肠癌化疗药物irinotecan的衍生物。这种情形有点类似巡弋飞弹上携带有核弹头。
爱的迫降 炸死HER2有表达的癌细胞
这个抗体偶联药物Trastuzumab deruxtecan会将其所携带的payload，也就是化疗药物deruxtecan，在trastuzumab 黏附上HER2有表达的癌细胞后，也就是当抗体偶联药物顺利着陆在HE2R-2阳性的癌细胞表面上，之后会被HE2R-2有表达的癌细胞给自行吞入，此时Trastuzumab deruxtecan就会顺势送入HER2有表达的癌细胞内，尔后Trastuzumab deruxtecan就能不费吹灰之力，来个直捣黄龙，进入癌细胞内，此时其巡弋飞弹上挂载核弹头的连接符(linker)，会被肿瘤细胞上高度表现的溶酶体酵素给切割，如此核弹头就会从ADC药物脱离出来。
脱离下来的核弹头就是化疗药物deruxtecan，就能发挥其化疗本色的爆裂性格，狂炸HER2有表达癌细胞的DNA，直接而无旁骛且严重地干扰其细胞复制的过程，让HER2有表达的癌细胞无法繁衍后代，造成其迫降的HE2R-2有表达的癌细胞走向死亡及来个”绝子绝孙”。
而Trastuzumab deruxtecan在设计上也增加了该药物于血液中的稳定度，减少药物在达到预计着陆的肿瘤细胞前就发生药物渗出的状况，更增加其作战效率。此外，Trastuzumab deruxtecan设计上也增加了其平均携带核弹头的数量 (医学上称drug antibody ratio, 简称DAR) ，该要在设计上已经可以携带 7-8 个化疗药物，无形中增加每颗巡弋飞弹上所携带的核弹头数目，如此更提高了其毒杀肿瘤的效力。
插旗效应 登高一呼 召唤免疫帮手齐杀癌
抗体偶联药物Trastuzumab deruxtecan上的trastuzumab，是一种IgG1单株抗体，当其标靶上HER2有表达的癌细胞时候，trastuzumab的Fab段与HE2R-2有表达的癌细胞表面上的HER2结合之后，就好像在高山上插上一面国旗一样，而trastuzumab暴露在外面的Fc段，会召唤周遭的免疫细胞，自然杀手细胞、巨噬细胞等的免疫杀伤细胞会跟插在细胞表面上的trastuzumab所外露的Fc受体相互结合，进而诱导这些免疫杀伤细胞去释放出杀伤癌细胞的物质，进而杀死HER2有表达的癌细胞。这个作用机制就是鼎鼎大名的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（医学上简称ADCC）。需要再次强调的是，DS-8201 在设计上就是是以trastuzumab为主体，仍然保持了trastuzumab的ADCC免疫毒杀作用。
总括来说，抗体药物偶联是一种结合单株抗体(monoclonal antibody)与小分子药物的新兴生物治疗药物，其结构组成包含抗体药物、连接符(linker)与小分子毒性药物(payload)。
目前许多已上市的ADC药物常用于治疗癌症疾病，藉由抗体对目标抗原之高度专一性，将其所携带之具有细胞毒性的药物精准地投送至癌细胞处，藉由胞吞作用，让巡弋飞弹可以顺利进入至癌细胞内，释放出具有毒杀作用之核弹疾的化疗药物。这样的方式能够尽量减少毒性化疗药物的全身性大量曝露量，限制化疗药物的爆炸范围在该ADC药物所着陆的癌细胞，可以降低对正常细胞的毒性伤害，并大幅提高毒性药物于目标癌症细胞内的浓度，增强对癌症细胞的毒杀作用。除了化疗药物的毒杀作用以外，单株抗体本身还会引发抗体媒介细胞毒杀作用(ADCC)与补体媒介的细胞毒杀作用((医学上简称CDC)。
殃及池鱼 旁杀周遭未被ADC登陆攻击的癌细胞
有句著名的成语”池鱼之殃”，大家应该不陌生。
常常听到长辈们的耳提面命，在路上若遇有人打架，千万别去凑热闹，以免遭池鱼之殃。
池鱼之殃这句成语典出《吕氏春秋．孝行览．必己》。
春秋时代，宋国司马桓有宝珠，后因畏罪逃亡，投珠于池中。景公于是派人汲干池水，但却是寻珠不着，而池中的鱼却因寻珠儿死亡。后世将此比喻受牵连而遭到的祸害。
Trastuzumab deruxtecan在设计有一个最大的差异之处，就是Trastuzumab deruxtecan拥有这项让HE2R-2有表达的癌细胞其周遭的HE2R-2无表达的癌细胞遭受到”池鱼之殃”。Trastuzumab deruxtecan这种特异的功能也叫做“旁杀效应”(医学上称之为by-standard effect)，这一招武功密技可以说是”灰熊”厉害。我们都知道肿瘤是个非常复杂的组织，它的异质性常常非常高，就是HER2有高度表达的癌细胞，其周遭的癌细胞仍然会混杂有很多癌细胞HER2低表达的癌细胞，甚至没有HER2表达的癌细胞，也就是说即便是HE2R2高度表达癌细胞，其周遭的邻居，也就是许多芳邻可能会是HE2R2无表达、或称之为阴性的癌细胞。
按照常理，HER2无表达的癌细胞，也就是没有Trastuzumab可以着陆的平台，Trastuzumab药物是无法导航到HE2R-2阴性的癌细胞，导致Trastuzumab对无表达、或称之为HE2R-2阴性的癌细胞，其实是没辄的。
但是Trastuzumab deruxtecan 在设计上做了进一步的改良；让它成为一个神奇的例外。由于Trastuzumab deruxtecan在设计上，其挂载核弹头的连接符，已经改良成是可剪切的、可卸除的。当Trastuzumab deruxtecan进入癌细胞之后，携带的核弹头会与抗体解除了”人与人”的连结，核弹头卸除后可以独力行动。由于其所携带的核弹头deruxtecan本身具备有特殊的脂溶性，造成deruxtecan可以自由穿透由脂质所形成的细胞膜，所以deruxtecan可以炸完 HER2有表达的癌细胞后，可以跑到HE2R2有表达的癌细胞外面，进而来个”与邻为祸”。如此一来HER2有表达的癌细胞周围的HER2无表达之癌细胞，就会遭受了池鱼之殃，因为核弹头就是化疗药物，而且是强力核爆弹，既能从癌细胞出来，也就能自由进去，因此周边的HER2无表达的癌细胞，或是表达低到无法让Trastuzumab可以着陆的癌细胞，都会被该化疗药物deruxtecan一并击杀，管你癌细胞HER2是高表达、低表达的癌细胞，还是无表达，我通通给你这些癌细胞乱炸一通。而目前另一种用于乳腺癌治疗的ADC类药物T-DM1，就没有这种旁杀效应的武功。
如上所述，核弹头Deruxtecan拥有高效的化疗毒杀能力，再加上每颗巡弋飞弹上所搭载的8个毒性分子的高DAR比例，让其抗癌火力强大，当大规模的巡弋飞弹注射后，其所携带的核弹头Deruxtecan因此进入有表达的癌细胞，无论其表达高低，顺势也针对HER2表达程度低微或是没有的癌细胞，执行旁杀效应，让抗癌效力发挥的淋漓尽致。
走出理论框架 迈向现实世界
于2019年， Trastuzumab deruxtecan获得美国FDA加速核准，可以用在曾经接受过两种或以上治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，主要原因是由于DESTINY-Breast01的2期临床试验，研究发现Trastuzumab deruxtecan在既往重度抗HER2 治疗（中位治疗线数为6）相当高度治疗且预后极差的患者中，Trastuzumab deruxtecan既然能够力挽狂澜，如此治疗困难度极高的患者竟然可以因这个药物的介入，带来中位整体存活时间有 20.5 个月，治疗有效率超过6成，中位疾病控制时间也高达19.4个月。
初试啼声 抢下HER2阳性乳腺癌第二线神级的宝座
一项名为DESTINY-Breast03的临床试验让Trastuzumab deruxtecan在治疗HER2阳性乳腺癌的领域显现出优越性，痛击T-DM1于HER2阳性乳腺癌第二线神级的宝座。根据2021年12月开展的44 届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公布的数据显示，Trastuzumab deruxtecan作为HER2阳性乳腺癌的第二线疗法治疗的效果显著，将对照组T-DM1给完全击溃，可将患者的疾病进展或死亡风险降低75%，中位生存时间延长了5倍，从3个月拉长至15个月。
插个话 认识一下甚么是所谓的HER2低表达
目前HER2的检验方式是以免疫化学染色法（Immunohistochemitry IHC）及荧光原位杂交法（Fluorescence in situ hybridization FISH）为主。免疫化学染色法的检测，由病理医师根据细胞膜上之HER2第二型人类上皮细胞生长因子接受器染色强弱及其占乳腺癌细胞比例，结果以0、1＋、2＋、3＋呈现，一般是目前以免疫化学染色法HER2 3+，也就是高表达，定义为HER2阳性。
而荧光原位杂交法的检验阳性(拷贝倍数2.0或2.2以上)才能被确定为HER2阳性。当HER2免疫化学染色法2+的乳腺癌，会以荧光原位杂交法再确认，约有20%~40%的乳腺癌的检验结果会是阳性。对于HER2免疫化学染色法2+的乳腺癌，目前台湾健保局给付荧光原位杂交检验。这对后续治疗选择有极大的影响，所以千万不要让自己的权利睡着了。
HER2低表达定义为免疫化学染色法评分为1+或2+，且荧光原位杂交法评分为阴性，按照这个定义来看，目前绝大部分HER2阴性的乳腺癌都属于HER2低表达的领域，且大多发生在荷尔蒙受体阳性的乳腺癌，而荷尔蒙受体阴性的乳腺癌中也有相当比例为HER2低表达。目前HER2阳性，也就是HER2高表达，才能使用HER2标靶药物，例如: Trastuzumab、Pertuzumab、T-DM1、neratinib、margetuximab 、lapatinib、Pyrotinib、Tucatinib；定义为HER2低表达患者不符合HER2标靶治疗的条件，化疗是主要的治疗手段。如果是荷尔蒙受体阳性的HER2低表达的乳腺癌，则可以使用荷尔蒙疗法、CDK4/6抑制剂等。
真英雄才能定义新世界 HER2低表达乳腺癌的新强势治疗
美国临床肿瘤医学会(ASCO) 2022年年会上一项令人起立鼓掌的新研究DESTINY-Breast04试验指出，Trastuzumab deruxtecan对于HER2低表达这个领域的乳腺癌也有突出的效果，乳腺癌中竟有一半以上是属于HER2低表达的领域。
DESTINY-Breast04临床试验是一项全球性、随机、开放标签、注册性的第3期试验，该试验分别在亚洲欧洲以及北美的多个研究中心收入了557位患者。这些患者是过去已经接受了1-2种标准治疗的荷尔蒙受体状态是阳性或阴性、HER2低表达、不可切除性和/或转移性的乳腺癌患者。研究对比了trastuzumab deruxtecan与传统的治疗模式，也就是化疗，包括了capecitabine、eribulin、gemcitabine、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇，两者治疗的疗效。
该试验的主要研究终点是独立评审中心所评估的荷尔蒙受体阳性乳腺癌患者的疾病控制时间，关键次要的研究终点包括独立评审中心评估所有随机化患者的中位疾病控制时间，也就是不论荷尔蒙受体的状态为何；以及荷尔蒙受体阳性患者的整体存活时间和所有随机化患者的整体存活时间。
其他次要研究终点包括:研究者所评估的疾病控制时间，独立评审中心和研究者所评估的肿瘤客观缓解率，以及独立评审中心所评估的缓解持续时间和安全性。
所有参加DESTINY-Breast04试验的患者过去至少接受过一种以上的全身性治疗，包括标靶治疗、CDK4/6抑制剂、化疗和荷尔蒙治疗，这些患者过去在转移性乳腺癌阶段所接受过的全身性的治疗疗法线数的中位数为3，其中荷尔蒙受体阳性的患者中有高达7成其过去接受过CDK4/9标靶治疗药物，截至2022年1月11日数据截止之前58名的患者正在接受trastuzumab deruxtecan的治疗，只有3名患者还继续接受化学治疗。
美国临床肿瘤医学会(ASCO) 2022年年会上公布之结果显示，与化疗相比， trastuzumab deruxtecan在已接受了1-2种标准化疗治疗，不论荷尔蒙受体状态是阳性还是阴性之乳腺癌，都显现出良好的优越性，显著延长了总生存期和疾病控制时间。Trastuzumab deruxtecan组与化学治疗组相比，所有接受Trastuzumab deruxtecan治疗的患者，其总体生存期可以延长6个月。Trastuzumab deruxtecan达到了延长患者疾病控制时间的主要终点，与化疗效用相比，Trastuzumab deruxtecan让疾病恶化或死亡的风险可以降低49%。
在本次公布研究的主要终点分析，与现有的标准治疗化学治疗相比。Trastuzumab deruxtecan可以将尔蒙受体阳性；且HER2低表达的转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险，降低了49%。且经过独立中心审查的评估显示，相较于接受化学治疗，Trastuzumab deruxtecan治疗的患者的疾病控制时间可以高达10.1个月。所以Trastuzumab deruxtecan是首个于荷尔蒙受体阳性或阴性、HER2低表达之乳腺癌中，显示出生存其显著延长的治疗，可能会改写这个族群的治疗方式然，而荷尔蒙受体阳性或阴性、但HER2低表达这个族群大概占所有乳腺癌的病人约一半以上。
在2022年美国临床肿瘤医学会年会的大会上所公布的DESTINY-Breast04的详细地研究报告，结果显示Trastuzumab deruxtecan在既往接受过治疗且HER2为低水平表达的、不可切除或者是转移性的乳腺癌患者，无论荷尔蒙受体的状态是否为阳性。Trastuzumab deruxtecan都显示出具有临床意义，且优于现今标准治疗模式之化疗的疾病控制时间和总体生存时间的益处。
该项研究结果还显示，荷尔蒙受体阳性的乳腺癌患者接受Trastuzumab deruxtecan治疗，如果与接受化学治疗相比，其死亡的风险可以降低36%，接受Trastuzumab deruxtecan治疗组之中位整体存活时间为33.9个月，达到了本试验的关键的研究终点。而接受化学治疗的患者其总体存活时间则只有17.5个月。此外Trastuzumab deruxtecan治疗荷尔蒙受体阳性乳腺癌患者组的肿瘤客观缓解率，为接受化疗的3倍以上，数值分别为52.6%和16.3%。在Trastuzumab deruxtecan治疗荷尔蒙受体阳性的乳腺癌患者当中，观察到有12位患者甚至因此达到肿瘤完全消失，大约占了3.6%，而高达50%的患者肿瘤呈现部分消失；至于在化疗组则只有0.6%的病人达到肿瘤完全消失，以及15.7%的病人达到肿瘤呈现部分消失。还有，Trastuzumab deruxtecan治疗荷尔蒙受体阳性的乳腺癌患者的中位缓解的持续时间可以长达10.7个月，而化疗组则只有6.8个月。
此外研究的数据还显示所有HER2低表达的转移性乳腺癌，包括荷尔蒙受体阳性以及阴性的患者，无论HER2表达的水平是免疫组织化学染色的一个加(+)、还是两个加(++)，Trastuzumab deruxtecan治疗并不会因为HER2表达水平的多寡，反而都呈现出治疗的疗效一致性。
在所有的患者的其他关键次要终点的分析中，观察到Trastuzumab deruxtecan治疗组对比于对照组之化疗，Trastuzumab deruxtecan的治疗确实可以将疾病控制时间延长，以及将疾病恶化或死亡的风险降低将近50%，降低的幅度是相似的。Trastuzumab deruxtecan治疗组的疾病控制时间大约为9.9个月，化学治疗则只有5.1个月，所有患者关键次要终点的整体存活时间的部分，结果还显示Trastuzumab deruxtecan治疗组的中位存活时间为23.4月，化疗组则只有16.8月。
而在荷尔蒙受体阴性、HER2低表达之乳腺癌病人当中，Trastuzumab deruxtecan治疗组的中位疾病控制时间为8.5个月，化疗组只有2.9个月；至于在这个族群当中的Trastuzumab deruxtecan治疗组的整体存活时间为18.2个月，化疗组这只有8.3个月；至于肿瘤缓解的比率，也就是治疗有效率，Trastuzumab deruxtecan治疗组高达50%，而化疗只有16.7%，Trastuzumab deruxtecan治疗肿瘤的客观缓解率，也是接受化疗的3倍以上，。
目前Trastuzumab deruxtecan治疗组治疗上的副作用，最常见出现的有严重等级以上的副作用为中性白血球减少、贫血、血小板减少、肝功能异常；食欲减退、呕吐和腹泻。至于Trastuzumab deruxtecan治疗相关的间质性肺炎发生的机率，跟之前研究的结果观察结果一致，大约有12.1%的患者出现有治疗相关的间质性肺病，其中属于一级的有3.52%，二级的有6.5%，属于3级的有1.3%，属于5级事件的有0.4%。
弯道大超车 绝大部分HER2阴性乳腺癌的新选项
关于这项第3期DESTINY-Breast04临床试验（NCT03734029）的结果：在上述所谓HER2低表达、不可切除性和/或转移性的乳腺癌患者，无论荷尔蒙受体状态是阳性还是阴性，与传统的治疗模式化疗相比，Trastuzumab deruxtecan治疗HER2低表达乳腺癌患者较化疗降低疾病进展或死亡风险50%。可以说得更直白的，trastuzumab deruxtecan在这个领域上治疗来个弯道大超车，均显著优于传统的治疗模式化疗的效果，显著改善疾病控制时间和总体生存期。而目前绝大部分HER2阴性的乳腺癌都属于HER2低表达的领域，这个结果对于这个领域的癌友来说，真的是一项重要的信息又多了一个治疗选项。
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