由于透明细胞肾细胞癌的高患病率，标靶药物的临床试验主要集中在透明细胞肾细胞癌患者。过去十年来，肾细胞癌 (RCC) 的治疗有了显著的改变。
2006 年标靶治疗时代的来临，让肾细胞癌的治疗露出曙光，随着sunitinib 和sorafenib相继的推出，从根本上改变了晚期肾细胞癌的治疗。随后许多靶向 VEGF/VEGFR 或 mTOR 讯号通路的标靶药物陆续上市，更丰富了肾细胞癌的治疗。而2016年崛起的免疫治疗，更让肾细胞癌的治疗出现了更大层次的提升。
来自系统性的荟萃分析和2期研究数据显示: 标靶药物在非透明细胞肾细胞癌患者中具有一定的活性。然而，与透明细胞肾细胞癌的反应相比，这些药物对非透明细胞肾细胞癌的治疗反应率明显较低。因此，NCCN专家组认为，参加临床试验是非透明细胞肾细胞癌的首选策略。以下就NCCN建议非透明细胞肾细胞癌使用的药物:
非透明细胞肾细胞癌的首选药物方案
Cabozantinib (癌必定 卡博替尼):
随机画的2 期临床试验 SWOG 1500:，比较了 MET 标靶药物cabozantinib, crizotinib,与 savolitinib，与标准治疗的sunitinib，用于治疗既往已经接受过多达 1 种以上的全身治疗，但不包括使用 VEGF-和 MET-的标靶药物的晚期乳突状肾细胞癌 (papillary RCC， pRCC)患者。由于预先指定的无效分析结果，crizotinib,与 savolitinib治疗组的被停止进案。与接受标准治疗sunitinib的患者相比，接受cabozantinib的患者的疾病控制期( PFS )和肿瘤反应率(ORR )都为显著延长。基于这些数据，专家组将cabozantinib列为推荐的实证等级 2A 类，是非透明细胞肾细胞癌的首选药物方案。
Sunitinib(纾癌特, Sutent，舒尼替尼)
最近的两项随机的2期研究比较非透明细胞肾细胞癌患者，第一线使用Sunitinib与一线Everolimus (Afinitor 癌伏妥)的疗效。
虽然 ASPEN 试验的数据证实，接受Sunitinib的患者的 PFS 明显长于接受Everolimus的患者，但 ESPN 试验的数据表明两组的整体存活期( OS )和 PFS 相似。 此外，一项针对非透明细胞肾细胞癌患者的随机临床试验所进行的荟萃分析研究发现，与 mTOR标靶(如Everolimus)相比，VEGFR的标靶药物治疗更能降低疾病恶化的风险。 且其他研究也发现，在第一线治疗使用Sunitinib，与Everolimus相比，可以显著降低疾病恶化的风险。 然而，对于 OS 和 ORR，VEGFR与mTOR的标靶药物之间没有显著差异。 基于这些数据，Sunitinib 被列为推荐的实证等级2A 类，是非透明细胞肾细胞癌的首选药物方案。
其他NCCN专家推荐的非透明细胞肾细胞癌药物方案
Lenvatinib (Lenvima®,乐卫玛)与Everolimus
根据收录透明细胞肾细胞癌患者的3期临床试验数据，专家组将Lenvatinib与Everolimus联合治疗方案，作为非透明细胞肾细胞癌患者的其他推荐方案。
NCCN专家还审查了一项正在进行的单臂的2期临床试验（即 NCT02915783）的数据，该试验招募了既往未接受过全身治疗的不可切除的晚期或转移性非透明细胞肾细胞癌患者。试验中的所有患者都接受Lenvatinib与Everolimus联合治疗方案。肿瘤反应率为 26%。试验中的 8 名患者获得了肿瘤部分缓解（3名为乳突状肾细胞癌； 4名为嫌色( chromophobe)状肾细胞癌）；没有患者达到肿瘤完全缓解。中位反应持续时间尚未达可分析阶段。 18 名患者肿瘤呈现稳定，临床受益率为 61%。中位 PFS 为 9.2 个月，OS 为 15.6 个月。虽然专家组承认本是验收案的患者数量较少，但他们普遍认为Lenvatinib与Everolimus联合治疗方案是可以改善所有非透明肾细胞癌亚型的患者预后。
Nivolumab（商品名：OPDIVO 保疾伏，纳武利尤单抗）
一项回顾性分析评估了转移性的非透明肾细胞癌患者对至少使用过一剂Nivolumab的反应。该研究评估了 35 名患者的反应，发现有 2成患者的肿瘤获得部分缓解，29%患者的肿瘤因此而稳定，中位追踪时间为 8.5 个月，中位 PFS 为 3.5 个月。
另一项单独的回顾性分析发现，43 名转移性的非透明肾细胞癌患者对 PD-1/PD-L1 免疫治疗有中等程度的反应。8 名患者 (比例为19%) 者的肿瘤获得部分缓解，其中 4 名患者 (13%) 接受了 PD-1/ PD-L1 的单药治疗。基于这些数据，专家组认为 nivolumab 列为推荐的实证等级 2A 类，是非透明肾细胞癌 患者的其他推荐方案。
Nivolumab与Cabozantinib
在一项 2期的开放卷标试验中，由组织学定义为非透明肾细胞癌的两个独立患者同组群，接受了Nivolumab与Cabozantinib联合治疗。乳突状肾细胞癌、未分类或易位(translocation)肾细胞癌患者的肿瘤反应率为 48%，中位追踪时间为 13.1 个月。中位 PFS 为 12.5 个月，中位 OS 为 28 个月。由于缺乏疗效，对嫌色状肾细胞癌患者的研究提前结束。基于这些结果，专家组在其他推荐选项下，添加了Nivolumab与Cabozantinib 联合治疗作为复发或4期非透明肾细胞癌的一线或后续治疗的建议。
Pembrolizumab (keytruda，吉舒达、派姆单抗)
2期临床试验 KEYNOTE-427 研究的同组群 B ，评估了单药pembrolizumab治疗165 名未接受过全身治疗、新诊断或复发的第四期非透明肾细胞癌患者中的疗效和安全性。大多数（约 72%）患者已确诊为乳突状肾细胞癌，约 13% 为嫌色肾细胞癌，约 16% 为未分类的肾细胞癌。 所有亚型的 ORR 约为 27%（乳突状肾细胞癌为 29%，嫌色性为 10%，未分类为 31%）。 总体 PFS 和 OS 分别为 4.2 个月和 28.9 个月。 基于这些数据，专家组将Pembrolizumab列为推荐的实证等级 2A 类，作为非透明肾细胞癌的其他推荐方案。
在某些非透明肾细胞癌情况下有用的推荐方案
Axitinib（商品名Inlyta，阿昔替尼）
Axitinib在 40 名接受过Temsirolimus(特癌适)治疗失败的复发性或转移性非透明肾细胞癌患者的2期试验发现，中位 PFS 为 7.4 个月，ORR 为 37.5%。专家组将axitinib列为推荐的实证等级 2A 类，在某些情况下对非透明肾细胞癌患者是有用的。
Bevacizumab( Avastin，贝伐单抗)
一项小型的2期试验研究乳突状肾细胞癌患者的接受Bevacizumab 单药治疗。专家组将Bevacizumab列为推荐的实证等级 2A 类，在某些情况下对非透明肾细胞癌患者是有用的。
Bevacizumab与Erlotinib联合治疗晚期乳突状肾细胞癌，包括遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(HLRCC)-相关肾细胞癌
HLRCC 是一种遗传性疾病，受影响的患者会有罹患皮肤和子宫平滑肌瘤的风险，以及一种侵袭性的乳突状肾细胞癌。目前正在研究Bevacizumab与Erlotinib联合治疗，或Bevacizumab与Everolimus联合治疗晚期乳突状肾细胞癌，包括HLRCC。一份摘要详细介绍了接受Bevacizumab与Erlotinib联合治疗的晚期乳头状肾细胞癌（42例HLRCC 相关肾细胞癌；41例散发性乳突状肾细胞癌）患者的 2期试验结果。所有入组患者均接受了两种或更少的 VEGFR 标靶要; 1/3患者至少接受过一次治疗。大多数患者患有中度风险疾病。 HLRCC 患者的 ORR 为 64%，而散发性乳突状肾细胞癌患者的 ORR 为 37%。 HLRCC 组的中位 PFS 为 21.1 个月，而散发性乳突状肾细胞癌组为 8.7 个月。基于这些数据，专家组建议将Bevacizumab与Erlotinib联合治疗方案列为 2A 类，在某些情况下可用于选择患有非透明肾细胞癌和乳突状肾细胞癌（包括 HLRCC）的患者。
Bevacizumab与Everolimus联合治疗
一项针对 34 名初治的转移性非透明肾细胞癌患患者的2期试验，研究Bevacizumab与Everolimus联合治疗的疗效和安全性。中位 PFS、OS 和 ORR 分别为 11.0 个月、18.5 个月和 29%。含有明显乳突状或嫌色元素的肿瘤患者的 PFS 和 ORR 显著高于其他组织学型态。基于这些数据，专家组推荐Bevacizumab与Everolimus联合治疗列为推荐的实证等级 2A 类，在某些情况下对非透明肾细胞癌患者是有用的。。
Erlotinib
Erlotinib是一种口服表皮生长因子受体 (EGFR)的标靶药物，在 52 名晚期乳突状肾细胞癌患者中进行了研究。ORR 为 11%，而疾病控制率为 64%。中位 OS 为 27 个月。根据这些数据，专家组将Erlotinib列为推荐的实证等级 2A 类，在某些情况下对非透明肾细胞癌患者是有用的。
Everolimus
REACT 试验探讨了Everolimus在转移性非透明肾细胞癌患者中的疗效和安全性。在非透明肾细胞癌和透明肾细胞癌患者之间的疗效相似。另一项在接受过治疗的患者的2期研究中，Everolimus对于非透明肾细胞癌的 OS 为 14 个月，PFS 为 5.2 个月。且根据 RAPTOR的2期试验的数据， OS为 24 至 28 个月，PFS 为 5 至 8 个月；第一型乳突状肾细胞癌患者的反应优于第 2 型乳突状肾细胞癌患者。基于这些数据，专家组将Everolimus列为推荐的实证等级 2A 类，在某些情况下对非透明肾细胞癌患者是有用的。
Nivolumab 与ipilimumab联合治疗
在 3/4 期的 Checkmate 920 试验中，一组 52 名晚期非透明肾细胞癌患者接受了四剂 的nivolumab/ipilimumab 联合治疗，随后接受 nivolumab 治疗少于或是2 年、或直至疾病恶化。最短研究追踪时间为 24.1 个月，ORR 为 19.6%，中位 PFS 为 3.7 个月，中位 OS 为 21.2 个月。基于这一回顾性临床证据，专家组将 nivolumab/ipilimumab 列为推荐的实证等级 2A 类，在某些情况下对非透明肾细胞癌患者是有用的。
正在进行的 nivolumab/ipilimumab 用于先前未治疗的晚期非透明肾细胞癌 的大型 2 期 SUNIFORECAST 试验将提供有关该疗法的更多研究数据。
Pazopanib （Votrient，福退癌，帕唑帕尼）
在一项于韩国进行、针对 28 名局部晚期或转移性非透明肾细胞癌患者使用Pazopanib的2期试验中， ORR 为 28%。
意大利针对多中心非透明肾细胞癌患者的回顾性，分析发现Pazopanib治疗有效。基于这些数据，专家组将Pazopanib列为推荐的实证等级 2A 类，在某些情况下对非透明肾细胞癌患者是有用的。。正在进行一项研究去评估二线使用Pazopanib对非透明肾细胞癌患者疗效的临床试验。
Temsirolimus
一项全球3期 的ARCC 试验的回顾性子集分析表明，temsirolimus 不仅对透明肾细胞癌有帮助，而且对非透明肾细胞癌有益。在非透明肾细胞癌（主要是乳突状肾细胞癌）患者中，temsirolimus 的中位 OS 为 11.6 个月，而IFNα 仅有 4.3 个月。
与 ARCC 试验的结果一致，一例诊断为转移性嫌色细胞肾细胞癌的患者在sunitinib失效后，接受Temsirolimus获得了持续 20 个月的持久临床反应。专家组将Temsirolimus列为推荐低风险患者的实证等级 1 类，Temsirolimus列为推荐有利/中度风险患者的实证等级 2A 类。
肾癌相关信息请至: https://www.cancerinfotw.org/
更多肾癌信息 请至: https://mycancerfree.com/cancer-5-cn/
